АССОЦИАЦИИ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ ПОДВЕРЖЕННОСТИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

Бронхиальная астма (БА) является клинически гетерогенной многофакторной патологией с существенной наследственной компонентой в этиологии, которая до конца не установлена. Целью настоящего исследования было изучение ассоциаций полиморфизма плейотропных генов с БА и её эндофенотипами. Проанализировано 23 полиморфных варианта 17 генов. Выявлены ассоциации с астмой и её эндофенотипами девяти генов (IL12A, LTA, TNF, TNFRSF1B, IFNGR2, NOS3, AGTR1, GNB3, PPP3R1); показано, что в развитие изолированной БА и её сочетаний с сопутствующими заболеваниями ассоциированные гены вовлечены в различной степени. Продукты большинства генов, для которых установлены ассоциации с БА и её эндофенотипами, участвуют в реализации двух основных механизмов патогенеза БА: воспаления и бронхоспазма. Установлено, что клинические фенотипы лёгкой, средней и тяжёлой форм БА имеют свои отличительные генетические особенности. Для генов PPP3R1, TNFRSF1B, GNB3, AGTR1 ассоциативное исследование с БА проведено впервые.

1. Евдокимова Т.А., Огородова Л.М. Влияние хронической описторхозной инвазии на клиническое течение и иммунный ответ при атопической бронхиальной астме у детей // Педиатрия. — 2006. — №6. — С. 12—17.

2. Животовский Л.А. Популяционная биометрия. — М.: Наука. — 1991. — 271 с.

3. Кучер А.Н., Бабушкина Н.П., Брагина Е.Ю. и др. Изменчивость полиморфных вариантов генов интерлейкинов и их рецепторов у представителей четырех этнических групп сибирского региона // Медицинская генетика. — 2009. — Т. 10. — С. 43—52.

4. Кучер А.Н, Бабушкина Н.П., Маркова В.В. и др. Изменчивость полиморфных вариантов генов-кандидатов заболеваний сердечно-сосудистой системы у представителей четырех

5. этнических групп сибирского региона // Медицинская генетика. — 2010. — №5. — С. 24—34.

6. Кучер А.Н, Бабушкина Н.П., Тарасенко Н.В. и др. Изменчивость полиморфных вариантов генов факторов некроза опухоли и их рецепторов у представителей четырех этнических групп сибирского региона //Медицинская генетика. — 2010. — №6. — С. 16—23.

7. Кучер А.Н., Бабушкина Н.П., Кулиш Е.В. и др. Характеристика изменчивости четырех полиморфных вариантов (rs2069705, rs17880053, rs11126176 и rs804271) у представителей коренного и пришлого населения сибирского региона // Генетика. — Принято в печать.

8. Лакин Г.Ф. Биометрия: Учеб. Пособие для биол. cпец. ВУЗов — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: Высш. шк., 1990. — 352 с.

9. Лильин Е.Т., Трубников В.И., Ванюков М.М. Введение в современную фармакогенетику. — М.: Медицина. — 1984. — 160 с.

10. Фрейдин М.Б., Пузырев В.П. Синтропные гены аллергических заболеваний // Генетика. — 2010. — Т. 46. — С. 255—261.

11. Andiappan A.K., Wang de Y., Anantharaman R. et al. Genome-wide association study for atopy and allergic rhinitis in a Singapore Chinese population // PLoS One. — 2011. — Vol. 6. — e19719.

12. Aramburu J., Heitman J., Crabtree G.R. Calcineurin: a central controller of signalling in eukaryotes // EMBO Rep. — 2004. — Vol. 5. — P. 343—348.

13. Bhakta N.R., Woodruff P.G. Human asthma phenotypes: from the clinic, to cytokines, and back again // Immunol. Rev. — 2011. — Vol. 242. — P. 220—232.

14. Binia A., Kabesch M. Respiratory medicine — genetic base for allergy and asthma // Swiss. Med. Wkly. — 2012. — Vol. 142. — w 13612.

15. Blumenthal M.N., Namboodiri K.K, Mendell N. et al.Genetic transmission of serum IgE levels // Am. J. Med. Genet. — 1981. — Vol. 10. — P. 219—228.

16. Bouzigon E., Dizier M.H., Krahenbuhl C. Clustering patterns of LOD scores for asthma-related phenotypes revealed by a genome-wide screen in 295 French EGEA families // Hum. Mol. Genet. — 2004. — Vol. 13. — P. 3103—3113.

17. Bouzigon E., Monier F., Boussaha M. et al. Associations between nitric oxide synthase genesand exhaled NO-related phenotypes according to asthma status // PLoS ONE. — 2012. — Vol. 7. — e36672.

18. Brewington R., Chatterji M., Zoubine M. et al. IFN—independent autocrine cytokine regulatory mechanism in reprogramming of macrophage responses to bacterial lipopolysaccharide // J. Immunol. — 2001. — Vol. 167. — P. 392—398.

19. Chan Y., Fish J.E., D’Abreo C. et al. The Cell-specific Expression of Endothelial Nitric-oxide Synthase: a role for DNA methylation // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279. — P. 35087—35100.

20. Chen T., Liang W., Gao L. et al. Association of single nucleotide polymorphisms in interleukin 12 (IL-12A and -B) with asthma in a Chinese population // Hum. Immunol. — 2011. — Vol. 72, №7. — P. 603—606.

21. Dahgam S., Nyberg F., Modig L. et al. Single nucleotide polymorphisms in the NOS2 and NOS3 genes are associated with exhaled nitric oxide // J. Med. Genet. — 2012. — Vol. 49. — P. 200—205.

22. Fitzsimmons C.M., Falcone F.H., Dunne D.W. Helminth allergens, parasite-specific IgE, and its protective role in human immunity// Frontiers in Immunology. — 2014. — Vol. 5. — A.61. — P. 1—12.

23. Gao P.S., Mao X.Q., Jouanguy E. et al. Nonpathogenic common variants of IFNGR1 and IFNGR2 in association with total serum IgE levels // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1999. — Vol. 263, №2. — P. 425—429.

24. Ge C.L., Hao C.L., Tang N.B. et al. Changes of exhaled nitric oxide and peripheral blood eosinophils in children with asthma // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. — 2009. — Vol. 11. — P. 986—988.

25. Ghosh S., Erzurum S.C. Nitric oxide metabolism in asthma pathophysiology // Biochim. Biophys. Acta. — 2011. — Vol. 1810. — P. 1008—1016.

26. Hill W.G. Estimation of linkage disequilibrium in randomly mating populations // Heredity. — 1974. — Vol. 33, №2. — P. 229—239.

27. Hirota T., Takahashi A., Kubo M. et al. Genome-wide association study identifies three new susceptibility loci for adult asthma in the Japanese population // Nat. Genet. — 2011. — Vol. 43. — P. 893—896.

28. Holla L.I., Jurajda M., Pohunek P., Znojil V. Haplotype analysis of the endothelial nitric oxide synthase gene in asthma // Hum. Immunol. — 2008. — Vol. 69. — P. 306—313.

29. Lordanidou M., Paraskakis E., Tavridou A. et al. G894T polymorphism of eNOS gene is a predictor of response to combination of inhaled corticosteroids with long-lasting (2)-agonists in asthmatic children // Pharmacogenomics. — 2012. — Vol. 13. — P. 1363—1372.

30. Kiley J., Smith R., Noel P. Asthma phenotypes // Curr. Opin. Pulm. Med. — 2007. — Vol. 13. — P. 19—23.

31. Li J., Hu M., Guo J. et al. Calcineurin subunit B is an immunostimulatory protein and acts as a vaccine adjuvant inducing protective cellular and humoral responses against pneumococcal infection // Immunol. Lett. — 2011. — Vol. 140, №1—2. — P. 52—58.

32. Li X., Hawkins G.A., Ampleford E.J., et al. Genome-wide association study identifies TH1 pathway genes associated with lung function in asthmatic patients // J. Allergy. Clin. Immunol. — 2013. — Vol. 132, №2. — P. 313—320. e15.

33. Lue K.-H., Ku M.-S., Li C. et al. ACE gene polymorphism might disclose why some Taiwanese children with allergic rhinitis develop asthma symptoms but others do not // Pediatr Allergy Immunol. — 2006. — Vol. 17. — P. 508—513.

34. Matouk C.C., Marsden P.A. Epigenetic Regulation of Vascular Endothelial Gene Expression // Circ Res. — 2008. — Vol. 102. — P. 873—887.

35. Moghaddam A.S., Shabani M., Fateminasab F., Reza Khakzad M. Level of Nitric Oxide in Bronchoalveolar Lavage Fluid of Asthmatic Mice Model // IJI. — 2005. — Vol. 2, №2. — P. 103—110.

36. Morris J.A. and Gardner M.J. Statistics in Medicine: Calculating confidence intervals for relative risks (odds ratios) and standardized ratios and rates // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.). — 1988. — Vol. 296. — P. 1313—1316.

37. Pillai S.G., Chiano M.N., White N.J. et al. A genome-wide search for linkage to asthma phenotypes in the genetics of asthma international network families: evidence for a major susceptibility locus on chromosome 2p // Europ. J. Hum. Genet. — 2006. — Vol. 14. — P. 307—316.

38. Ricciardolo F.L., Di Stefano A., Sabatini F., Folkerts G. Reactive nitrogen species in the respiratory tract // Eur. J. Pharmacol. — 2006. — Vol. 533. — P. 240—252.

39. Rosskopf D., Busch S., Manthey I. et al. G protein beta 3 gene: structure, promoter, and additional polymorphisms // Hypertension. — 2000. — Vol. 36. — P. 33—41.

40. Schilders G., van Dijk E., Pruijn G.J.M. C1D and hMtr4p associate with the human exosome subunit PM/Scl-100 and are involved in pre-rRNA processing // Nucleic Acids Research. — 2007. — Vol. 35, №8. — P. 2564—2572.

41. Torgerson D.G., Ampleford E.J., Chiu G.Y. et al. Meta-analysis of genome-wide association studies of asthma in ethnically diverse North American populations // Nat. Genet. — 2011. — Vol. 43. — P. 887—892.

42. Wilk J.B., Djousse L., Arnett D.K. et al. Evidence for major genes influencing pulmonary function in the NHLBI family heart study // Genet. Epidemiol. — 2000. — Vol. 19. — P. 81—94.

43. Yang M., Fu X., Zhang Y. et al. The +252A/G polymorphism in the Lymphotoxin- gene increases the risk of asthma: A meta-analysis // Respirology. — 2012. — Vol. 17. — P. 1229—1236.

44. Zamir I., Dawson J., Lavinsky R.M. et al. Cloning and characterization of a corepressor and potential component of the nuclear hormone receptor repression complex // Proc. Natl. Acad. Sci. — 1997. — Vol. 94. — P. 14400—14405.

45. Zhang Y., Zhang J., Tian C. et al. The -308 G/A polymorphism in TNF- gene is associated with asthma risk: an update by meta-analysis // J. Clin. Immunol. — 2011. — Vol. 31. — P. 174—185.

46. http://genome-euro.ucsc.edu/cgi-bin

47. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ projects/sviewer