Метилирование генов интегринов, нидогенов и дистрогликана в норме и при раке молочной железы

Трансмембранные клеточные рецепторы, а также компоненты внеклеточного матрикса играют фундаментальную роль в регуляции жизнедеятельности клеток и обеспечивают их согласованную интеграцию в структуры тканей. В работе изучено метилирование промоторных участков 8 генов интегринов ( ITGA1, ITGA2, ITGA3, ITGA4, ITGA6, ITGA7, ITGA9, ITGB1 ), 2 - нидогенов и дистрогликана в нормальных тканях молочной железы (РМЖ), а также операционном материале рака молочной железы. Интегрины и дистрогликан представляют собой трансмембранные рецепторы; нидогены являются компонентами внеклеточного матрикса. Белковые продукты этих генов способны взаимодействовать с белками базальной мембраны LAMA1, LAMA2 и LAMB1, аномальное метилирование генов которых при раке молочной железы было описано нами ранее. Частоты аномального метилирования промоторных областей генов ITGA1 , ITGA4 , ITGA7 , ITGA9 , NID1 и NID2 при раке молочной железы составили 13,3%, 29,3%, 3,3%, 40,6%, 37,3%, 39,3% соответственно. Выявлена ассоциация метилированного состояния промоторных регионов генов ITGA4 , ITGA9 и NID1 с положительным статусом маркера HER2, маркирующим высокоагрессивную форму РМЖ.

внеклеточный матрикс, интегрины, нидогены, дистрогликан, метилирование ДНК, инвазия опухоли, рак молочной железы, extracellular matrix, integrin, nidogen, dystroglycan, DNA methylation, tumor invasion, breast cancer

1. Риппа А.Л., Воротеляк Е.А., Васильев А.В. и др. Роль интегринов в формировании и гомеостазе эпидермиса и придатков кожи // Acta Naturae. - 2013. - Т. 5, № 4(19). - С. 24-36.

2. Симонова О.А., Кузнецова Е.Б., Поддубская Е.В. и др. Гены ламининов, конститутивно и аномально метилированные при раке молочной железы // Молекулярная биология. - 2015. - Т. 49, № 4. - С. 667-677.

3. Bader B.L., Smyth N., Nedbal S. et al. Compound genetic ablation of nidogen 1 and 2 causes basement membrane defects and perinatal lethality in mice // Mol. Cell Biol. - 2005. - Vol. 25(15). - P. 6846-6856.

4. Brown M.C., Staniszewska I., Lazarovici P. et al. Regulatory effect of nerve growth factor in alpha9beta1 integrin-dependent progression of glioblastoma // Neuro Oncol. - 2008. - Vol. 10(6). - P. 968-980.

5. Chang E., Park D.I., Kim Y.J. et al. Detection of colorectal neoplasm using promoter methylation of ITGA4, SFRP2, and p16 in stool samples: a preliminary report in Korean patients // Hepatogastroenterology. - 2010. - Vol. 57(101). - P. 720-727.

6. Deb M., Sengupta D., Patra S.K. Integrin-epigenetics: a system with imperative impact on cancer // Cancer Metastasis Rev. - 2012. - Vol. 31. - P. 221-234.

7. Do S.I., Ko E., Kang S.Y. et al. Aberrant DNA methylation of integrin a4 in human breast cancer // Tumour Biol. - 2014. - Vol. 35(7). - P. 7079-7084.

8. Egeblad M., Nakasone E.S., Werb Z. Tumors as organs: complex tissues that interface with the entire organism // Dev Cell. - 2010. - Vol. 18(6). - P. 884-901.

9. Fiorilli P., Partridge D., Staniszewska I. et al. Integrins mediate adhesion of medulloblastoma cells to tenascin and activate pathways associated with survival and proliferation // Lab. Invest. - 2008. - Vol. 88. - P. 1143-1156.

10. Glukhova M.A., Streuli C.H. How integrins control breast biology // Curr. Opin. Cell Biol. - 2013. - Vol. 25(5). - P. 633-641.

11. Gosslar U., Jonas P., Luz A. et al. Predominant role of alpha 4-integrins for distinct steps of lymphoma metastasis // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1996. - Vol. 93(10). - P. 4821-4826.

12. Hitchins M.P., Lin V.A., Buckle A. et al. Epigenetic inactivation of a cluster of genes flanking MLH1 in microsatellite-unstable colorectal cancer // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67. - P. 9107-9116.

13. Ho M.S., Bоse K., Mokkapati S. et al. Nidogens-Extracellular matrix linker molecules // Microsc. Res. Tech. - 2008. - Vol. 71(5). - P. 387-395.

14. Kianpour S., Mokaram P., Dehghani M. et al. Aberrant methylation of integrin a4 and e-cadherin using laser capture microdissection of prostate tissue // Cell Journal (Yakhteh) - 2011. - Vol. 13 (Supp. 2). - P. 43-44.

15. Klemke M., Weschenfelder T., Konstandin M.H. et al. High affinity interaction of integrin alpha4beta1 (VLA-4) and vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) enhances migration of human melanoma cells across activated endothelial cell layers // J. Cell Physiol. - 2007. - Vol. 212(2). - P. 368-374.

16. Kohfeldt E., Sasaki T., Gоhring W. et al. Nidogen-2: a new basement membrane protein with diverse binding properties // J. Mol. Biol. - 1998. - Vol. 282(1). - P. 99-109.

17. Lee E.J., Lee B.B., Han J. et al. CpG island hypermethylation of E-cadherin (CDH1) and integrin alpha4 is associated with recurrence of early stage esophageal squamous cell carcinoma // Int. J. Cancer. - 2008. - Vol. 123. - P. 2073-2079.

18. Meyer C., Brieger A., Plotz G. et al. An interstitial deletion at 3p21.3 results in the genetic fusion of MLH1 and ITGA9 in a Lynch syndrome family // Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 15. - P. 762-769.

19. Mitra S., Mazumder Indra D., Bhattacharya N. et al. RBSP3 is frequently altered in premalignant cervical lesions: clinical and prognostic significance // Genes Chromosomes Cancer. - 2010. - Vol. 49(2). - P. 155-170.

20. Mokkapati S., Bechtel M., Reibetanz M. et al. Absence of the Basement Membrane Component Nidogen 2, but Not of Nidogen 1, Results in Increased Lung Metastasis in Mice // J. Histochem. Cytochem. - 2012. - Vol. 60(4). - P. 280-289.

21. Mostovich L.A., Prudnikova T.Y., Kondratov A.G. et al. Integrin alpha9 (ITGA9) expression and epigenetic silencing in human breast tumors // Cell Adh. Migr. - 2011. - Vol. 5(5). - P. 395-401.

22. Muschler J., Levy D., Boudreau R. et al. A role for dystroglycan in epithelial polarization: loss of function in breast tumor cells // Cancer Res. - 2002. - Vol. 62(23). - P. 7102-7109.

23. Park J., Song S.H., Kim T.Y. et al. Aberrant methylation of integrin alpha4 gene in human gastric cancer cells // Oncogene. - 2004. - Vol. 23. - P. 3474-3480.

24. Pujuguet P., Simian M., Liaw J. et al. Nidogen-1 regulates laminin-1-dependent mammary-specific gene expression // J. Cell Sci. - 2000. - Vol. 113. - P. 849-858.

25. Qian F., Vaux D.L., Weissman I.L. Expression of the integrin a4b1 on melanoma cells can inhibit the invasive stage of metastasis formation // Cell. - 1994. - Vol. 77(3). - P. 335-347.

26. Taichman D.B., Cybulsky M.I., Djaffar I. et al. Tumor cell surface alpha 4 beta 1 integrin mediates adhesion to vascular endothelium: demonstration of an interaction with the N-terminal domains of INCAM-110/VCAM-1 // Cell Regul. - 1991. - Vol. 2(5). - P. 347-355.

27. Uhm K.O., Lee J.O., Lee Y.M. et al. Aberrant DNA methylation of integrin alpha4: a potential novel role for metastasis of cholangiocarcinoma // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 136(2). - P. 187-194.

28. Ulazzi L., Sabbioni S., Miotto E. et al. Nidogen 1 and 2 gene promoters are aberrantly methylated in human gastrointestinal cancer // Mol. Cancer. - 2007. - Vol. 28. - P. 6-17.

29. Wehrle-Haller B., Imhof B.A. Integrin-dependent pathologies // J. Pathol. - 2003. - Vol. 200(4). - P. 481-487.

30. Weir M.L., Oppizzi M.L., Henry M.D. et al. Dystroglycan loss disrupts polarity and beta-casein induction in mammary epithelial cells by perturbing laminin anchoring // J. Cell Sci. - 2006. - Vol. 119. - P. 4047-4058.