сгенерировать QR код
Открытый доступ
Только для подписчиков
Роль генов семейства TLDc в тяжелых неврологических заболеваниях человека
https://doi.org/10.25557/2073-7998.2026.07.12-21
Аннотация
Неврологические заболевания человека представляют собой обширную группу заболеваний разной степени тяжести, от редких эпилептических приступов и нарушений слуха до тяжелых поражений центральной нервной системы. На данный момент описано большое число генов, мутации в которых приводят к развитию неврологических нарушений, и ярким примером являются гены OXR1 и TBC1D24, члены высококонсервативного семейства TLDc. Гены этого семейства обнаружены у всех эукариотических организмов и характеризуются наличием консервативного TLDc домена с неизвестной молекулярной функцией. Было показано, что все гены семейства TLDc играют важную роль в защите от окислительного стресса, в особенности в клетках центральной нервной системы, а также способны регулировать функцию везикулярной АТФазы, влияя на внутрипросветный pH в различных мембранных органеллах. На сегодняшний день описано большое количество пациентов с патогенными вариантами в гене TBC1D24, приводящими к различным формам эпилепсии, потере слуха, а также тяжелым синдромам, таким как DOORS. За последние несколько лет было также описано несколько пациентов с патогенными вариантами в гене OXR1 с тяжелыми неврологическими нарушениями, включающими микроцефалию, нейродегенерацию и глубокую задержку психического развития. В данном обзоре кратко изложены функции белков данного семейства и ассоциированные с нарушением их функции фенотипы модельных организмов, а также подробно разбирается связь различных вариантов в генах семейства TLDc с заболеваниями человека.
При поддержке: Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда, проект 25-14-00373.
Об авторах
В. С. Фадеев
Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта (ИМБ РАН)
Россия
Россия
119991, г. Москва ,ул. Вавилова, д. 32, стр. 1
Ю. Ю. Силаева
Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта (ИМБ РАН)
Россия
Россия
119991, г. Москва, ул. Вавилова, д. 32, стр. 1
Д. М. Долматова
Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта (ИМБ РАН)
Россия
Россия
119991, г. Москва, ул. Вавилова, д. 32, стр. 1
Список литературы
1. Volkert M.R., Elliott N.A., Housman D.E. Functional genomics reveals a family of eukaryotic oxidation protection genes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97(26):14530-14535. doi:10.1073/pnas.260495897
2. Sanada Y., Asai S., Ikemoto A., et al. Oxidation resistance 1 is essential for protection against oxidative stress and participates in the regulation of aging in Caenorhabditis elegans. Free Radic Res. 2014;48(8):919-928. doi:10.3109/10715762.2014.927063
3. Finelli M.J., Sanchez-Pulido .L, Liu K.X., et al. The evolutionarily conserved Tre2/Bub2/Cdc16 (TBC), lysin motif (LysM), domain catalytic (TLDc) domain Is neuroprotective against oxidative stress. J Biol Chem. 2016;291(6):2751-2763. doi:10.1074/jbc.M115.685222
4. IBS 2.0: an upgraded illustrator for the visualization of biological sequences | Nucleic Acids Research | Oxford Academic. Accessed December 29, 2025. https://academic.oup.com/nar/article/50/W1/W420/6586865
5. Eaton A.F., Brown D., Merkulova M. The evolutionary conserved TLDc domain defines a new class of (H+)V-ATPase interacting proteins. Sci Rep. 2021;11:22654. doi:10.1038/s41598-021-01809-y
6. Khan Md M., Lee S., Couoh-Cardel S., et al. Oxidative stress protein Oxr1 promotes V-ATPase holoenzyme disassembly in catalytic activity-independent manner. EMBO J. 2022;41(3):e109360. doi:10.15252/embj.2021109360
7. Tan Y.Z., Abbas Y.M., Wu J.Z., et al. CryoEM of endogenous mammalian V-ATPase interacting with the TLDc protein mEAK-7. Life Sci Alliance. 2022;5(11):e202201527. doi:10.26508/lsa.202201527
8. Pepe S., Aprile D., Castroflorio E., et al. TBC1D24 interacts with the v-ATPase and regulates intraorganellar pH in neurons. iScience. 2024;28(1):111515. doi:10.1016/j.isci.2024.111515
9. Yoshimura S.I., Sobajima T., Kunii M., Harada A. Oxr1 and Ncoa7 regulate V-ATPase to achieve optimal pH for glycosylation within the Golgi apparatus and trans-Golgi network. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025;122(22):e2505975122. doi:10.1073/pnas.2505975122
10. Blaise M., Alsarraf H.M.A.B., Wong J.E.M.M., et al. Crystal structure of the TLDc domain of oxidation resistance protein 2 from zebrafish. Proteins. 2012;80(6):1694-1698. doi:10.1002/prot.24050
11. Finelli M.J., Aprile D., Castroflorio E., et al. The epilepsy-associated protein TBC1D24 is required for normal development, survival and vesicle trafficking in mammalian neurons. Hum Mol Genet. 2019;28(4):584-597. doi:10.1093/hmg/ddy370
12. Castroflorio E., den Hoed J., Svistunova D., et al. The Ncoa7 locus regulates V-ATPase formation and function, neurodevelopment and behaviour. Cell Mol Life Sci CMLS. 2020;78(7):3503-3524. doi:10.1007/s00018-020-03721-6
13. Dong T., Li N., Wang H., et al. Stress granule clearance mediated by V-ATPase-interacting protein NCOA7 mitigates ovarian aging. Nat Aging. 2025;5(8):1548-1567. doi:10.1038/s43587-025-00927-w
14. Stowers R.S., Russell S., Garza D. The 82F late puff contains the L82 gene, an essential member of a novel gene family. Dev Biol. 1999;213(1):116-130. doi:10.1006/dbio.1999.9358
15. Wang J., Rousseau J., Kim E., et al. Loss of Oxidation resistance 1, OXR1, is associated with an autosomal-recessive neurological disease with cerebellar atrophy and lysosomal dysfunction. Am J Hum Genet. 2019;105(6):1237-1253. doi:10.1016/j.ajhg.2019.11.002
16. Merkulova M., Păunescu T.G., Nair A.V., et al. Targeted deletion of the Ncoa7 gene results in incomplete distal renal tubular acidosis in mice. Am J Physiol - Ren Physiol. 2018;315(1):F173-F185. doi:10.1152/ajprenal.00407.2017
17. Tona R., Chen W., Nakano Y., et al. The phenotypic landscape of a Tbc1d24 mutant mouse includes convulsive seizures resembling human early infantile epileptic encephalopathy. Hum Mol Genet. 2019;28(9):1530-1547. doi:10.1093/hmg/ddy445
18. Chen X.S., Reader R.H., Hoischen A., et al. Next-generation DNA sequencing identifies novel gene variants and pathways involved in specific language impairment. Sci Rep. 2017;7:46105. doi:10.1038/srep46105
19. Li Y.., Ning G, Kang B., et al. A novel recessive mutation in OXR1 is identified in patient with hearing loss recapitulated by the knockdown zebrafish. Hum Mol Genet. 2022;32(5):764-772. doi:10.1093/hmg/ddac229
20. Lin X., Wang W., Yang M., et al. A loss-of-function mutation in human Oxidation Resistance 1 disrupts the spatial–temporal regulation of histone arginine methylation in neurodevelopment. Genome Biol. 2023;24:216. doi:10.1186/s13059-023-03037-1
21. Bucknor E.M.V., Johnson E., Efthymiou S., et al. Neuroinflammation and lysosomal abnormalities characterise the essential role for Oxidation resistance 1 in the developing and adult cerebellum. Antioxidants. 2024;13(6):685. doi:10.3390/antiox13060685
22. Falace A., Filipello F., La Padula V., et al. TBC1D24, an ARF6-interacting protein, is mutated in familial infantile myoclonic epilepsy. Am J Hum Genet. 2010;87(3):365-370. doi:10.1016/j.ajhg.2010.07.020
23. Corbett M.A., Bahlo M., Jolly L., et al. A focal epilepsy and intellectual disability syndrome is due to a mutation in TBC1D24. Am J Hum Genet. 2010;87(3):371-375. doi:10.1016/j.ajhg.2010.08.001
24. Afawi Z., Mandelstam S., Korczyn A.D., et al. TBC1D24 mutation associated with focal epilepsy, cognitive impairment and a distinctive cerebro-cerebellar malformation. Epilepsy Res. 2013;105(1-2):240-244. doi:10.1016/j.eplepsyres.2013.02.005
25. Campeau P.M., Kasperaviciute D., Lu J.T., et al. The genetic basis of DOORS syndrome: an exome-sequencing study. Lancet Neurol. 2014;13(1):44-58. doi:10.1016/S1474-4422(13)70265-5
26. Landrum M.J., Lee J.M., Riley G.R., et al. ClinVar: public archive of relationships among sequence variation and human phenotype. Nucleic Acids Res. 2014;42(Database issue):D980-985. doi:10.1093/nar/gkt1113
27. Stražišar B.G., Neubauer D., Paro Panjan D., Writzl K. Early-onset epileptic encephalopathy with hearing loss in two siblings with TBC1D24 recessive mutations. Eur J Paediatr Neurol EJPN Off J Eur Paediatr Neurol Soc. 2015;19(2):251-256. doi:10.1016/j.ejpn.2014.12.011
28. Lüthy K., Mei D., Fischer B., et al. TBC1D24-TLDc-related epilepsy exercise-induced dystonia: rescue by antioxidants in a disease model. Brain J Neurol. 2019;142(8):2319-2335. doi:10.1093/brain/awz175
29. Mucha B.E., Banka S., Ajeawung N.F., et al. A new microdeletion syndrome involving TBC1D24, ATP6V0C, and PDPK1 causes epilepsy, microcephaly, and developmental delay. Genet Med Off J Am Coll Med Genet. 2019;21(5):1058-1064. doi:10.1038/s41436-018-0290-3
30. Nakashima M., Negishi Y., Hori I., et al. A case of early-onset epileptic encephalopathy with a homozygous TBC1D24 variant caused by uniparental isodisomy. Am J Med Genet A. 2019;179(4):645-649. doi:10.1002/ajmg.a.61056
31. Lei P., Zhu Q., Dong W. Investigation of a novel TBC1D24 variation causing autosomal dominant non-syndromic hearing loss. Sci Rep. 2024;14(1):4734. doi:10.1038/s41598-024-55435-5
32. Rehman A.U., Santos-Cortez R.L.P., Morell R.J., et al. Mutations in TBC1D24, a gene associated with epilepsy, also cause nonsyndromic deafness DFNB86. Am J Hum Genet. 2014;94(1):144-152. doi:10.1016/j.ajhg.2013.12.004
33. Danial-Farran N., Brownstein Z., Gulsuner S., et al. Genetics of hearing loss in the Arab population of Northern Israel. Eur J Hum Genet. 2018;26(12):1840-1847. doi:10.1038/s41431-018-0218-z
34. Xiang Y.B., Xu C.Y., Xu Y.Z., et al. Next-generation sequencing identifies rare pathogenic and novel candidate variants in a cohort of Chinese patients with syndromic or nonsyndromic hearing loss. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(12):e1539. doi:10.1002/mgg3.1539
35. Azaiez H., Booth K.T., Bu F., et al. TBC1D24 mutation causes autosomal-dominant nonsyndromic hearing loss. Hum Mutat. 2014;35(7):819-823. doi:10.1002/humu.22557
36. Zhang L., Hu L., Chai Y., et al. A dominant mutation in the stereocilia-expressing gene TBC1D24 is a probable cause for nonsyndromic hearing impairment. Hum Mutat. 2014;35(7):814-818. doi:10.1002/humu.22558
37. Oziębło D., Leja M.L., Lazniewski M., et al. TBC1D24 emerges as an important contributor to progressive postlingual dominant hearing loss. Sci Rep. 2021;11:10300. doi:10.1038/s41598-021-89645-y
38. Sarosiak A., Jędrychowska J., Oziębło D, et al. Zebrafish in-vivo study reveals deleterious activity of human TBC1D24 genetic variants linked with autosomal dominant hearing loss. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2025;1871(2):167598. doi:10.1016/j.bbadis.2024.167598
39. Tona R., Lopez I.A., Fenollar-Ferrer C., et al. Mouse models of human pathogenic variants of TBC1D24 associated with non-syndromic deafness DFNB86 and DFNA65 and syndromes involving deafness. Genes. 2020;11(10):1122. doi:10.3390/genes11101122
40. de Falco F.A., Majello L., Santangelo R., et al. Familial infantile myoclonic epilepsy: clinical features in a large kindred with autosomal recessive inheritance. Epilepsia. 2001;42(12):1541-1548. doi:10.1046/j.1528-1157.2001.26701.x
41. Li W.H., Zhou S.Z., Zhang L.M., et al. [Novel compound heterozygous TBC1D24 mutations in a boy with infantile focal myoclonic epilepsy and literature review]. Zhonghua Er Ke Za Zhi Chin J Pediatr. 2017;55(1):50-53. doi:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2017.01.010
42. Zhang J., Chen J., Zeng Q., et al. Infantile epilepsy with multifocal myoclonus caused by TBC1D24 mutations. Seizure. 2019;69:228-234. doi:10.1016/j.seizure.2019.05.010
43. Shao Q., Shi X., Ma B., et al. TBC1D24-related familial infantile multifocal myoclonus: description of a new Chinese pedigree with a 20 year follow up. Epilepsy Res. 2022;182:106923. doi:10.1016/j.eplepsyres.2022.106923
44. Lee H.F., Chi C.S., Tsai C.R. Intrafamilial phenotypic variability in TBC1D24-TLDc homozygous pathogenic variant-related developmental and epileptic encephalopathy. Clin Neurol Neurosurg. 2022;214:107142. doi:10.1016/j.clineuro.2022.107142
45. Corbett M.A., Bahlo M., Jolly L., et al. !A focal epilepsy and intellectual disability syndrome Is due to a mutation in TBC1D24. Am J Hum Genet. 2010;87(3):371-375. doi:10.1016/j.ajhg.2010.08.001
46. Ragona F., Castellotti B., Salis B., et al. Alternating hemiplegia and epilepsia partialis continua: a new phenotype for a novel compound TBC1D24 mutation. Seizure. 2017;47:71-73. doi:10.1016/j.sei-zure.2017.03.003
47. Bakhchane A., Charif M., Salime S., et al. Recessive TBC1D24 mutations are frequent in moroccan non-syndromic hearing loss pedigrees. PloS One. 2015;10(9):e0138072. doi:10.1371/journal.pone.0138072
48. Lozano R., Herman K., Rothfuss M., et al. Clinical intrafamilial variability in lethal familial neonatal seizure disorder caused by TBC1D24 mutations. Am J Med Genet A. 2016;170(12):3207-3214. doi:10.1002/ajmg.a.37933
49. Uzunhan T.A., Uyanik B. Disrupted oxidative stress resistance: A homozygous mutation in the catalytic (TLDc) domain of TBC1D24 gene associated with epileptic encephalopathy. Clin Neurol Neurosurg. 2020;196:106080. doi:10.1016/j.clineuro.2020.106080
50. Ro H., Jk P. Additional case report of the DOOR syndrome. Am J Med Genet. 1984;19(2). doi:10.1002/ajmg.1320190226
51. Patton M.A., Krywawych S., Winter R.M., et al. DOOR syndrome (deafness, onycho-osteodystrophy, and mental retardation): elevated plasma and urinary 2-oxoglutarate in three unrelated patients. Am J Med Genet. 1987;26(1). doi:10.1002/ajmg.1320260131
52. Balestrini S., Campeau P.M., Mei D., et al. TBC1D24-related disorders. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. University of Washington, Seattle; 1993. Accessed September 13, 2025. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK274566/
53. Bilo L., Peluso S., Antenora A., et al. Parkinsonism may be part of the symptom complex of DOOR syndrome. Parkinsonism Relat Disord. 2014;20(4):463-465. doi:10.1016/j.parkreldis.2014.01.014
54. Menendez I., Carranza C., Herrera M., et al. Dominant deafness-onychodystrophy syndrome caused by an ATP6V1B2 mutation. Clin Case Rep. 2017;5(4):376-379. doi:10.1002/ccr3.761
55. Salian S., Benkerroum H., Nguyen T.T.M., et al. PIGF deficiency causes a phenotype overlapping with DOORS syndrome. Hum Genet. 2021;140(6):879-884. doi:10.1007/s00439-020-02251-2
56. Beauregard-Lacroix E., Pacheco-Cuellar G., Ajeawung N.F., et al. DOORS syndrome and a recurrent truncating ATP6V1B2 variant. Genet Med Off J Am Coll Med Genet. 2021;23(1):149-154. doi:10.1038/s41436-020-00950-9
57. Harvey L.D., Alotaibi M., Tai Y.Y., et al. Lysosomal dysfunction and inflammatory sterol metabolism in pulmonary arterial hypertension. Science. 2025;387(6732):eadn7277. doi:10.1126/science.adn7277et al. Karal Y, Atli EI, Tozkir H. Identification of a novel homozygous TB-C1D24 mutation in a Turkish family with DOORS syndrome. Clin Dysmorphol. 2018;27(1):1-3. doi:10.1097/MCD.0000000000000204
58. Danarti R., Rahmayani S., Wirohadidjojo Y.W., Chen W. Deafness, onychodystrophy, osteodystrophy, mental retardation, and seizures (DOORS) syndrome: a new case report from Indonesia and review of the literature. Eur J Dermatol EJD. 2020;30(4):404-407. doi:10.1684/ejd.2020.3850
59. Cebeci D., Rıfkı D. Doors syndrome: case report. Indian J Dermatol. 2022;67(2):161-163. doi:10.4103/ijd.ijd_676_21
60. Balestrini S., Milh M., Castiglioni C., et al. TBC1D24 genotype-phenotype correlation: epilepsies and other neurologic features. Neurology. 2016;87(1):77-85. doi:10.1212/WNL.0000000000002807
61. Banuelos E., Ramsey K., Belnap N., et al. Case Report: Novel mutations in TBC1D24 are associated with autosomal dominant tonic-clonic and myoclonic epilepsy and recessive Parkinsonism, psychosis, and intellectual disability. F1000Research. 2017;6:553. doi:10.12688/f1000research.10588.1
62. Oliver P.L., Finelli M.J., Edwards B., et al. Oxr1 Is essential for protection against oxidative stress-induced neurodegeneration. PLoS Genet. 2011;7(10):e1002338. doi:10.1371/journal.pgen.1002338
63. Guven A., Tolun A. TBC1D24 truncating mutation resulting in severe neurodegeneration. J Med Genet. 2013;50(3):199-202. doi:10.1136/jmedgenet-2012-101313
64. Doummar D., Mignot C., Apartis E., et al. A novel homozygous TB-C1D24 mutation causing multifocal myoclonus with cerebellar involvement. Mov Disord Off J Mov Disord Soc. 2015;30(10):1431-1432. doi:10.1002/mds.26303
65. John A., Ng-Cordell E., Hanna N., et al. The neurodevelopmental spectrum of synaptic vesicle cycling disorders. J Neurochem. 2021;157(2):208-228. doi:10.1111/jnc.15135
66. Doan R.N., Lim E.T., De Rubeis S., et al. Recessive gene disruptions in autism spectrum disorder. Nat Genet. 2019;51(7):1092-1098. doi:10.1038/s41588-019-0433-8
Рецензия
Для цитирования:
Фадеев В.С., Силаева Ю.Ю., Долматова Д.М. Роль генов семейства TLDc в тяжелых неврологических заболеваниях человека. Медицинская генетика. 2026;25(7):12-21. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2026.07.12-21
For citation:
Fadeev V.S., Silaeva Y.Y., Dolmatova D.M. TLDc family genes mutations in severe neurological human disorders. Medical Genetics. 2026;25(7):12-21. (In Russ.) https://doi.org/10.25557/2073-7998.2026.07.12-21
Просмотров:
16
JATS XML
Послать статью по эл. почте 