Анализ случаев синдрома Нунан, выявленных в выборках пациентов с нарушениями слуха

Синдром Нунан (СН) является мультисистемным заболеванием, вызываемым патогенными вариантами в генах, участвующих в RAS/MAPK сигнальном пути, при этом патогенные/вероятно патогенные варианты гена PTPN11 являются основными каузативными вариантами при данном синдроме. Клиническая картина СН включает широкий спектр проявлений, включая дисморфизм лица, аномалии скелета, пороки сердца, нарушения пигментации и интеллектуального развития, крипторхизм и снижение остроты слуха. Частота врожденной сенсоневральной тугоухости тяжелой степени и глухоты в выборках пациентов с СН варьирует от 8,7% до 19,1%. С появлением методов высокопроизводительного секвенирования мутации гена PTPN11 все чаще стали обнаруживаться в нецелевых выборках пациентов с несиндромальной потерей слуха. В настоящей работе описывается случай ранее не диагностированного синдрома СН с множественнными лентиго, выявленный при каскадном тестировании, включающем WES-анализ, в выборке бурятских пациентов с врожденными нарушениями слуха. В статье обсуждаются аналогичные случаи идентификации патогенных вариантов в гене PTPN11, выявленных в выборках пациентов с несиндромальной тугоухостью/глухотой.

1. Orlova A.A., Dadali E.L., Polyakov A.V. Clinical and Genetic Characteristics of Noonan Syndrome and Noonan-like Diseases. Russ J Genet. 2020; 56: 540–547. https://doi.org/10.1134/S1022795420050117

2. Tartaglia M., Kalidas K., Shaw A., et al. PTPN11 mutations in Noonan syndrome: molecular spectrum, genotype-phenotype correlation, and phenotypic heterogeneity. Am J Hum Genet. 2002;70(6):1555-63. doi: 10.1086/340847.

3. Um S., Kakati T., Iakoucheva L.M., et al. Understanding Molecular Basis of PTPN11-Related Diseases. ArXiv [Preprint]. 2025:arXiv:2511.11860v1.

4. Rauen K.A. The RASopathies. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2013;14:355-69. doi: 10.1146/annurev-genom-091212-153523.

5. Roberts A.E., Allanson J.E., Tartaglia M., Gelb B.D. Noonan syndrome. Lancet. 2013;381(9863):333-42. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61023-X.

6. Athota J.P., Bhat M., Nampoothiri S., et al. Molecular and clinical studies in 107 Noonan syndrome affected individuals with PTPN11 mutations. BMC Med Genet. 2020;21(1):50. doi: 10.1186/s12881-020-0986-5.

7. Reynolds G., Gazzin A., Carli D., et al. Update on the Clinical and Molecular Characterization of Noonan Syndrome and Other RASopathies: A Retrospective Study and Systematic Review. Int J Mol Sci. 2025;26(8):3515. doi: 10.3390/ijms26083515.

8. Blumenthal D., Lovett B., Leonard J., et al. Cochlear Implantation in Noonan Syndrome With and Without Multiple Lentigines: A Case Report and Systematic Review. Otol Neurotol Open. 2022;2(1):e009. doi: 10.1097/ONO.0000000000000009.

9. Ciavarro G., Bacciu A., Di Lella F., Vincenti V. Noonan syndrome: cochlear implantation in the setting of cochlear nerve deficiency. Acta Biomed. 2022;93(S1):e2022113. doi: 10.23750/abm.v93iS1.11063.

10. Ni K., Fang J., Fan W., et al. Analysis of the clinical features of neurocristopathy-related hearing loss and how these relate to outcomes after cochlear implantation. Sci Rep. 2025;15(1):41227. doi: 10.1038/s41598-025-25126-w.

11. Chen Z., Bi Q., Kang B., et al. Clinical phenotypes and cochlear implant outcomes in patients with PTPN11-associated noonan spectrum disorders: Insights from a genetically screened cohort. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2026;283(5):3073-3084. doi: 10.1007/s00405-026-10056-8.

12. Alshamrani H.M., Assaedi L.M., Bahattab J.A., et al. LEOPARD Syndrome with a Sporadic PTPN11 Mutation in a Saudi Patient. Case Rep Dermatol Med. 2023;2023:4161574. doi: 10.1155/2023/4161574.

13. Lin Y., Xu X. LEOPARD Syndrome. Int J Dermatol. 2024;63(11):1601-1602. doi: 10.1111/ijd.17219

14. Sharland M., Burch M., McKenna W.M., Paton M.A. A clinical study of Noonan syndrome. Arch Dis Child. 1992;67(2):178-83. doi: 10.1136/adc.67.2.178.

15. Li X., Yao R., Tan X., et al. Molecular and phenotypic spectrum of Noonan syndrome in Chinese patients. Clin Genet. 2019;96(4):290-299. doi: 10.1111/cge.13588

16. Lee S.J., Jeong S., Lee S., et al. Gene signatures and genotype-phenotype correlations of sensorineural hearing loss in Noonan syndrome and related RASopathies. Sci Rep. 2025;15(1):12102. doi: 10.1038/s41598-025-90635-7.

17. Ziegler A., Loundon N., Jonard L., et al. Noonan Syndrome: An Underestimated Cause of Severe to Profound Sensorineural Hearing Impairment. Which Clues to Suspect the Diagnosis? Otol Neurotol. 2017;38(8):1081-1084. doi: 10.1097/MAO.0000000000001509.

18. Gao X., Huang S.S., Qiu S.W., et al. Congenital sensorineural hearing loss as the initial presentation of PTPN11-associated Noonan syndrome with multiple lentigines or Noonan syndrome: clinical features and underlying mechanisms. J Med Genet. 2021;58(7):465-474. doi: 10.1136/jmedgenet-2020-106892.

19. Wu J., Cao Z., Su Y., et al. Molecular diagnose of a large hearing loss population from China by targeted genome sequencing. J Hum Genet. 2022;67(11):643-649. doi: 10.1038/s10038-022-01066-5.

20. Mutai H., Momozawa Y., Kamatani Y., et al. Whole exome analysis of patients in Japan with hearing loss reveals high heterogeneity among responsible and novel candidate genes. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):114. doi: 10.1186/s13023-022-02262-4.

21. Bademci G., Cengiz F.B., Foster I. J., et al. Variations in Multiple Syndromic Deafness Genes Mimic Non-syndromic Hearing Loss. Sci Rep. 2016;6:31622. doi: 10.1038/srep31622

22. Sloan-Heggen C.M., Bierer A.O., Shearer A.E., et al. Comprehensive genetic testing in the clinical evaluation of 1119 patients with hearing loss. Hum Genet. 2016;135(4):441-450. doi: 10.1007/s00439-016-1648-8.

23. Sarkozy A., Conti E., Digilio M.C., et al. Clinical and molecular analysis of 30 patients with multiple lentigines LEOPARD syndrome. J Med Genet. 2004;41(5):e68. doi: 10.1136/jmg.2003.013466.

24. Motegi S., Yokoyama Y., Ogino S., et al. Pathogenesis of multiple lentigines in LEOPARD syndrome with PTPN11 gene mutation. Acta Derm Venereol. 2015;95(8):978-84. doi: 10.2340/00015555-2123. PMID: 25917897.

25. Vermeire K., Wexler L., Vambutas A. The experience of bilateral cochlear implantation in a child with LEOPARD syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2016;90:125-127. doi: 10.1016/j.ijporl.2016.09.013.