Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот с очень длинной углеродной цепью в Республике Беларусь

Введение. Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот с очень длинной углеродной цепью (VLCADD) – редкое наследственное заболевание из группы дефектов митохондриального β–окисления жирных кислот, причиной которого являются мутации в гене ACADVL. Распространенность VLCADD составляет 1:30000 – 1:100000. Различают тяжелую, средней тяжести и легкую формы заболевания.

Цель: изучить спектр мутаций в гене ACADVL у пациентов с VLCADD в Республике Беларусь.

Методы. В исследуемую группу были включены пациенты с VLCADD, выявленные при селективном скрининге нарушений митохондриального бета-окисления жирных кислот и других дефектов обмена методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС), а также члены их семей (4 пробанда, 2 родителей и ребенок взрослой пациентки). Поиск вариантов в гене ACADVL осуществлен методом высокопроизводительного секвенирования и секвенирования по Сэнгеру.

Результаты. Пробанды 1 и 2 обследованы в возрасте 3 месяцев по поводу острой метаболической декомпенсации, кардиомиопатии, гепатомегалии; у пробанда 2 также отмечали прогрессирующую мышечную гипотонию и выраженную гипогликемию. Оба ребенка умерли в возрасте 3,5 и 7 месяцев соответственно. Пробандам 3 и 4 анализ методом ТМС был проведен в 14 месяцев и 25 лет. У пробанда 3 заболевание проявлялось симптомами поражения печени, периодической гипогликемией, кардиомиопатией. В клинической картине болезни у пробанда 4 преобладали симптомы миопатии.

У пробанда 1 выявлена гомозиготная делеция p.Leu201TrpfsTer39 (NM_000018.4 (ACADVL): c.532delC) в экзоне 7 гена ACADVL. Пробанд 2 являлась компаундным гетерозиготным носителем миссенс-мутации p.Gly253Val (NM_000018.4 (ACADVL): c.758G>T) в экзоне 9 и мутации со сдвигом рамки p.Pro296ArgfsTer17 (NM_000018.4 (ACADVL):c.887_888delCT) в  экзоне 11. У пробанда 3 обнаружены замена p.Arg366Cys (NM_000018.4 (ACADVL): c.1096C>T, rs771874163) в экзоне 11 и нонсенс-мутация p.Arg615Ter (NM_000018.4 (ACADVL):c.1843C>T, rs1057520507) в экзоне 20. У пробанда 4 идентифицированы два вероятно патогенных варианта в интроне 8 и экзоне 15: NM_000018.4 (ACADVL): c.752+2delC и p.Lys507Glu (NM_000018.4 (ACADVL): c.1519A>G, rs1217344032). У отца и сына пациентки установлено носительство мутации c.752+2delC, а у матери – p.Lys507Glu в гетерозиготном состоянии.

Заключение. VLCADD – относительно редкий наследственный дефект обмена веществ в Беларуси. Заболевание характеризуется выраженным клиническим полиморфизмом, значительной генетической гетерогенностью и наличием очевидных корреляций генотип-фенотип. В результате проведенного исследования установлен спектр мутаций в гене ACADVL у пациентов с VLCADD в Республике Беларусь, обнаружены новые патогенные и вероятно патогенные варианты (p.Leu201TrpfsTer39, p.Gly253Val, p.Pro296ArgfsTer17 и c.752+2delC), не зарегистрированные в открытых базах данных и не описанные ранее в доступных опубликованных работах, посвященных VLCADD.

1. Siu W.K., Mak C.M., Siu S.L. et al. Molecular diagnosis for a fatal case of very long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency in Hong Kong Chinese with a novel mutation: a preventable death by newborn screening. Diagn Mol Pathol. 2012;21(3):184-7. doi:10.1097/PDM.0b013e31825554d0.

2. Hesse J., Braun C., Behringer S. et al. The diagnostic challenge in very-long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (VLCADD). J Inherit Metab Dis. 2018;41(6):1169-1178. doi: 10.1007/s10545-0180245-5.

3. Olsen R.K., Dobrowolski S.F., Kjeldsen M. et al. High-resolution melting analysis, a simple and effective method for reliable mutation scanning and frequency studies in the ACADVL gene. J Inherit Metab Dis. 2010;33(3):247-60. doi: 10.1007/s10545-010-9101-y.

4. Wang B., Zhang Q., Gao A. et al. New ratios for performance improvement for identifying acyl-CoA dehydrogenase deficiencies in expanded newborn screening: a retrospective study. Front Genet. 2019;10:811. doi: 10.3389/fgene.2019.00811.

5. Andresen B.S., Olpin S., Poorthuis B.J. et al. Clear correlation of genotype with disease phenotype in very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency. Am J Hum Genet. 1999;64(2):479-94. doi: 10.1086/302261.

6. Mathur A., Sims H.F., Gopalakrishnan D. et al. Molecular heterogeneity in very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency causing pediatric cardiomyopathy and sudden death. Circulation. 1999;99(10):1337-43. doi: 10.1161/01.cir.99.10.1337.

7. Roe C.R., Sweetman L., Roe D.S. et al. Treatment of cardiomyopathy and rhabdomyolysis in long-chain fat oxidation disorders using an anaplerotic odd-chain triglyceride. J Clin Invest. 2002;110(2):259-69. doi: 10.1172/JCI15311

8. Schiff M., Mohsen A.W., Karunanidhi A. et al. Molecular and cellular pathology of very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency. Mol Genet Metab. 2013;109(1):21-7. doi: 10.1016/j.ymgme.2013.02.002.

9. Miller M.J., Burrage L.C., Gibson J.B. et al. Recurrent ACADVL molecular findings in individuals with a positive newborn screen for very long chain acyl-coA dehydrogenase (VLCAD) deficiency in the United States. Mol Genet Metab. 2015;116(3):139-45. doi: 10.1016/j.ymgme.2015.08.01

10. Andresen B.S., Bross P., Vianey-Saban C. et al. Cloning and characterization of human very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase cDNA, chromosomal assignment of the gene and identification in four patients of nine different mutations within the VLCAD gene. Hum Mol Genet. 1996;5(4):461-72. doi: 10.1093/hmg/5.4.461. Erratum in: Hum Mol Genet 1996 Sep;5(9):1390.

11. Smon A., Repic Lampret B., Groselj U. et al. Next generation sequencing as a follow-up test in an expanded newborn screening programme. Clin Biochem. 2018

12. Hahn S.H., Lee E.H., Jung J.W. et al. Very long chain acyl coenzyme A dehydrogenase deficiency in a 5-month-old Korean boy: identification of a novel mutation. J Pediatr. 1999;135(2 Pt 1):2503. doi: 10.1016/s0022-3476(99)70030-2.

13. Leslie N.D., Valencia C.A., Strauss A.W. et al. Very Long-Chain Acyl-Coenzyme A Dehydrogenase Deficiency. 2009 May 28 [Updated 2021 May 13]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6816/

14. Серкова В.К. Метаболическая кардиоцитопротекция в терапии больных ишемической болезнью сердца: роль парциальных ингибиторов окисления жирных кислот. Рациональная фармакотерапия. 2008; 1(6). https://rpht.com.ua/ru/archive/2008/1%286%29/article-76/metabolicheskayakardiocitoprotekciya-v-terapii-bolnyh-ishemicheskoy-boleznyuserdca-rol-parcialnyh-ingibitorov-okisleniya-zhirnyh-kislot.

15. Pena L.D., van Calcar S.C., Hansen J. et al. Outcomes and genotypephenotype correlations in 52 individuals with VLCAD deficiency diagnosed by NBS and enrolled in the IBEM-IS database. Mol Genet Metab. 2016;118(4):272-81. doi: 10.1016/j.ymgme.2016.05.007.

16. Zhang R.-N., Li Y.-F., Qiu W.-J. et al. Clinical features and mutations in seven Chinese patients with very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency. World Journal of Pediatrics, 2014;10(2), 119–125. doi:10.1007/s12519-014-0480-2.

17. Li X., Ma R., Liu Y. et al. One Potential Hotspot ACADVL Mutation in Chinese Patients with Very-long-chain Acyl-coenzyme A Dehydrogenase Deficiency. Clinica Chimica Acta. 2019 doi:10.1016/j.cca.2019.11.034.

18. Miller M.J., Burrage L.C. Gibson J.B. et al. Recurrent ACADVL molecular findings in individuals with a positive newborn screen for very long chain acyl-coA dehydrogenase (VLCAD) deficiency in the United States. Mol Genet Metab. 2015;116(3):139-45. doi: 10.1016/j.ymgme.2015.08.011.

19. Alhashem A., Mohamed S., Abdelraheem M, et al. Molecular and clinical characteristics of very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency: A single-center experience in Saudi Arabia. Saudi Med J. 2020;41(6):590-596. doi: 10.15537/smj.2020.6.25131.