Клинико-генетическая характеристика, диагностика и терапия нейронального цероидного липофусциноза 2 типа в российской популяции

Нейрональный цероидный липофусциноз типа 2 (НЦЛ2) – редкое аутосомнорецессивное нейродегенеративное заболевание, связанное с мутациями в гене TPP1, приводящими к снижению или полной потере активности лизосомного фермента трипептидилпептидазы 1 (ТПП1). Данное ретроспективное исследование является первым систематическим описанием НЦЛ2 в Российской Федерации. Проведен анализ клинических проявлений, результатов биохимического и молекулярно-генетического анализа 50 пациентов с НЦЛ2. Охарактеризована динамика формирования фенотипа, выделены дебютные и основные клиническими симптомы. Диагноз НЦЛ2 был подтвержден биохимическими и молекулярно-генетическими методами. В последние годы ведущая роль среди них принадлежит секвенированию нового поколения (NGS). В ходе работы обнаружено 9 различных патогенных вариантов в гене TPP1 (NM_000391.3), в том числе один ранее не описанный. Показана высокая частота вариантов c.622C>T (75% мутантных аллелей) и c.89+5G>C (14% мутантных аллелей). Выявлена значительная задержка в постановке диагноза, что подчеркивает необходимость разработки диагностических программ для раннего выявления НЦЛ2 в связи с появлением патогенетических методов терапии.

Отдельный раздел исследования посвящен анализу первого отечественного опыта применения ферментной заместительной терапии (ФЗТ) церлипоназой альфа. Показано, что раннее начало ФЗТ позволяет замедлить прогрессирование неврологических симптомов, и эффективность лечения зависит от сроков его начала.

1. Cooper J.D., Tarczyluk M..A, Nelvagal H.R. Towards a new understanding of NCL pathogenesis. Biochimica Et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. 2015;1852(10):2256-2261.

2. Mole S., Williams R., Goebel H. (Eds.). The neuronal ceroid lipofuscinoses (Batten disease). OUP Oxford. 2011.

3. Simpson N.A., Wheeler E.D., Pearce D.A. Screening, diagnosis and epidemiology of Batten disease. Expert Opinion on Orphan Drugs. 2014;2(9):903-910.

4. Fietz M., AlSayed M., Burke D., et al. Diagnosis of neuronal ceroid lipofuscinosis type 2 (CLN2 disease): Expert recommendations for early detection and laboratory diagnosis. Molecular genetics and metabolism. 2016;119(1-2):160-167.

5. Vines D.J., Warburton M.J. Classical late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis fibroblasts are deficient in lysosomal tripeptidyl peptidase I. FEBS letters. 1999;443(2): 131-135.

6. Wyrwich K.W., Schulz A., Nickel M., et al. An adapted clinical measurement tool for the key symptoms of CLN2 disease. Journal of Inborn Errors of Metabolism and Screening. 2018;6:2326409818788382.

7. Estublier B., Cano A., Hoebeke C., et al. Cerliponase alfa changes the natural history of children with neuronal ceroid lipofuscinosis type 2: the first French cohort. European Journal of Paediatric Neurology. 2021;30:17-21.

8. Schulz A., Schwering C., Wibbeler E., et al. Real-world clinical outcomes of patients with CLN2 disease treated with cerliponase alfa. Frontiers in Neurology. 2025;16:1516026.

9. Nickel M., Simonati A., Jacoby D., et al. Disease characteristics and progression in patients with late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis type 2 (CLN2) disease: an observational cohort study. The Lancet Child & Adolescent Health. 2018;2(8):582-590.

10. Kohan R., Carabelos M.N., Xin W., et al. Neuronal ceroid lipofuscinosis type CLN2: a new rationale for the construction of phenotypic subgroups based on a survey of 25 cases in South America. Gene. 2013;516(1):114-121.

11. Simonati A., Williams R.E. Neuronal ceroid lipofuscinosis: the multifaceted approach to the clinical issues, an overview. Frontiers in neurology. 2022;13:811686

12. Specchio N., Bellusci M., Pietrafusa N., et al. Photosensitivity is an early marker of neuronal ceroid lipofuscinosis type 2 disease. Epilepsia. 2017;58(8):1380-1388.

13. Aydın K., Havali C., Kartal A., et al. MRI in CLN2 disease patients: Subtle features that support an early diagnosis. European Journal of Paediatric Neurology. 2020;28:228-236.

14. Rodrigues D., de Castro M.J., Crujeiras P., et al. The LINCE Project: A Pathway for Diagnosing NCL2 Disease. Frontiers in Pediatrics. 2022;10:876688.

15. Schulz A., Miller N., Mole S.E., et al. P89–2878: Neuronal ceroid lipofuscinosis-2 (CLN2) natural history and path to diagnosis: International experts’ current experience and recommendations on CLN2 disease, a type of Batten disease, resulting from TPP1 enzyme deficiency. European Journal of Paediatric Neurology. 2015;19:S119.

16. Elleder M., Dvořáková L., Stolnaja L., et al. Atypical CLN2 with later onset and prolonged course: a neuropathologic study showing different sensitivity of neuronal subpopulations to TPP1 deficiency. Acta neuropathologica. 2008;116(1):119-124.

17. Mole S.E., Cotman S.L. Genetics of the neuronal ceroid lipofuscinoses (Batten disease). Biochim Biophys Acta. 2015;1852(10):2237-2241.

18. Segura O.E., Hernández Z., Mancilla N.I. et al. Real world effectiveness of cerliponase alfa in classical and atypical patients. A case series. Molecular Genetics and Metabolism Reports. 2021;27:100718.

19. Worgall S., Sondhi D., Hackett N.R., et al. Treatment of late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis by CNS administration of a serotype 2 adeno-associated virus expressing CLN2 cDNA. Human gene therapy. 2008;19(5):463-474.