Применение полногеномного секвенирования в диагностике спиноцеребеллярной атаксии 8 типа

Спиноцеребеллярная атаксия 8-го типа (СЦА8) – редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызванное экспансией CTGповторов в генах ATXN8OS/ATXN8. Диагностика СЦА8 затруднена из-за клинической гетерогенности наследственных атаксий и ограничений стандартных методов. Цель работы − оценить эффективность полного секвенирования генома (ПСГ) короткими прочтениями в диагностике СЦА8 и описать клинические случаи. В исследование включены пациенты с подозрением на наследственную атаксию. ПСГ выполнено на платформе DNBSEQ-T7 с последующим биоинформатическим анализом, включая STRipy для детекции экспансий повторов. Выявлены три семьи с патогенными CTG-экспансиями в гене ATXN8OS. Результаты подтверждают литературные данные о вариабельной пенетрантности и влиянии материнской передачи на тяжесть фенотипа. ПСГ продемонстрировало высокую эффективность в диагностике СЦА8, позволяя одновременно анализировать множество локусов.

1. Cleary J.D., Subramony S.H., Ranum L.P.W. Spinocerebellar Ataxia Type 8. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2025. [Updated 2021 Apr 22]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1268/

2. Brusco A., Cagnoli C., Franco A., et al. Analysis of SCA8 and SCA12 loci in 134 Italian ataxic patients negative for SCA1–3, 6 and 7 CAG expansions. J Neurol. 2002;249(7):923-929. doi:10.1007/s00415-002-0760-y.

3. Zhou Y., Yuan Y., Liu Z., et al. Genetic and clinical analyses of spinocerebellar ataxia type 8 in mainland China. J Neurol. 2019;266(12):2979-2986. doi:10.1007/s00415-019-09519-2.

4. Ikeda Y., Daughters R.S., Ranum L.P. Bidirectional expression of the SCA8 expansion mutation: one mutation, two genes. Cerebellum. 2008;7(2):150-158. doi:10.1007/s12311-008-0010-7.

5. Perez B.A., Shorrock H.K., Banez-Coronel M., et al. CCG•CGG interruptions in high-penetrance SCA8 families increase RAN translation and protein toxicity. EMBO Mol Med. 2021;13(11):e14095. doi:10.15252/emmm.202114095.

6. Swaminathan A. Epilepsy in spinocerebellar ataxia type 8: a case report. J Med Case Rep. 2019;13:333. doi:10.1186/s13256-019-2270-x.

7. Kim J.S., Son T.O., Youn J., et al. Non-ataxic phenotypes of SCA8 mimicking amyotrophic lateral sclerosis and Parkinson disease. J Clin Neurol. 2013;9(4):274-279. doi:10.3988/jcn.2013.9.4.274.

8. Nuzhnyi E.P., Abramycheva N.Y., Chkhartishvili I.A., et al. [Spinocerebellar ataxia type 8 in Russian patients]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2022;122(8):106-111. doi:10.17116/jnevro2022122081106.

9. Ibañez K., Polke J., Hagelstrom R.T., et al. Whole genome sequencing for the diagnosis of neurological repeat expansion disorders in the UK: a retrospective diagnostic accuracy and prospective clinical validation study. Lancet Neurol. 2022;21(3):234- 245. doi:10.1016/S1474-4422(21)00462-2.

10. Dolzhenko E., van Vugt J.J.F.A., Shaw R.J., et al. Genome Res. 2017;27(11):1895-1903. doi:10.1101/gr.225672.117.

11. Dolzhenko E., Deshpande V., Schlesinger F., et al. ExpansionHunter: a sequence-graph-based tool to analyze variation in short tandem repeat regions. Bioinformatics. 2019;35(22):4754-4756. doi:10.1093/bioinformatics/btz431.

12. Halman A., Dolzhenko E., Oshlack A. STRipy: A graphical application for enhanced genotyping of pathogenic short tandem repeats in sequencing data. Hum Mutat. 2022;43(7):859-868. doi:10.1002/humu.24382.

13. [Anonymous]. Tandem repeats in the long-read sequencing era. Nat Rev Genet. 2024;25(7):449. doi:10.1038/s41576-024-00751-9.

14. Mantere T., Kersten S., Hoischen A. Long-read sequencing emerging in medical genetics. Front Genet. 2019;10:426. doi:10.3389/fgene.2019.00426.

15. Beskorovainyy N.S., Beskorovainaya T.S. [NGSData] [Online service]. 2023 [cited 2024 Jul 10]. Available from: http://ngs-data.ru.

16. Felling R.J., Barron T.F. Early onset of ataxia in a child with a pathogenic SCA8 allele. Pediatr Neurol. 2005;33(2):136-138. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2005.02.010.