Сопоставление эффективности препаратов, направленных на восстановление активности глюкоцереброзидазы при болезни Паркинсона, ассоциированной с мутациями в гене GBA1, на пациент-специфичных клетках

На сегодняшний день не существует нейропротекторной терапии болезни Паркинсона (БП). БП, ассоциированная с мутациями в гене GBA1 (GBA1-БП), представляющая собой наиболее распространённую форму БП с известной этиологией, считается наиболее перспективной для разработки таргетных препаратов. В настоящее время для терапии GBA1-БП проводятся клинические испытания фармакологических шаперонов (ФШ), направленных на увеличение активности глюкоцереброзидазы (GCase), кодируемой геном GBA1, а также ингибиторов обогащенной лейциновыми повторами киназы 2 (LRRK2). В данном исследовании нами была сопоставлена эффективность ингибитора киназной активности LRRK2 MLi-2 с известными ФШ GCase амброксолом и NCGC00241607 (N07) в отношении восстановления активности GCase в первичной культуре макрофагов периферической крови пациентов с GBA1-БП.

1. Emelyanov A.K., Usenko T.S., Tesson C., et al. Mutation Analysis of Parkinson’s Disease Genes in a Russian Data Set. Neurobiol Aging. 2018; 71(267):e7-267.e10. doi: 10.1016/J.NEUROBIOLAGING.2018.06.027.

2. Pchelina S., Baydakova G., Nikolaev M., et al. Blood Lysosphingolipids Accumulation in Patients with Parkinson’s Disease with Glucocerebrosidase 1 Mutations. Mov Disord. 2018; 33: 1325–1330/ doi: 10.1002/MDS.27393.

3. McNeill A., Magalhaes J., Shen C., et al. Ambroxol Improves Lysosomal Biochemistry in Glucocerebrosidase Mutation-Linked Parkinson Disease Cells. Brain, 2014; 137: 1481–1495, doi: 10.1093/BRAIN/AWU020.

4. Kopytova A.E., Rychkov G.N., Cheblokov A.A., et al. Potential Binding Sites of Pharmacological Chaperone NCGC00241607 on Mutant β-Glucocerebrosidase and Its Efficacy on Patient-Derived Cell Cultures in Gaucher and Parkinson’s Disease. Int J Mol Sci. 2023; 24(10):9105. doi: 10.3390/IJMS24109105.

5. Kopytova A.E., Rychkov G.N., Nikolaev M.A., et al. Ambroxol Increases Glucocerebrosidase (GCase) Activity and Restores GCase Translocation in Primary Patient-Derived Macrophages in Gaucher Disease and Parkinsonism. Parkinsonism Relat Disord 2021; 84: 112–121. doi: 10.1016/J.PARKRELDIS.2021.02.003.

6. Ysselstein D., Nguyen M., Young T.J., et al. LRRK2 Kinase Activity Regulates Lysosomal Glucocerebrosidase in Neurons Derived from Parkinson’s Disease Patients. Nat Commun. 2019;10(1):5570. doi: 10.1038/s41467-019-13413-w.

7. Usenko T.S., Basharova K.S., Bezrukova A.I., et al. Effect of LRRK2 Inhibition on the Activity of Glucocerebrosidase in Patient-Specific Cells from Patients with Gaucher Disease. Biochemistry (Moscow). 2025; 90: 99–106. doi: 10.1134/S0006297924602739.

8. Kedariti M., Frattini E., Baden P. et al. LRRK2 kinase activity regulates GCase level and enzymatic activity differently depending on cell type in Parkinson’s disease. npj Parkinsons Dis. 2022; 8: 92. https://doi.org/10.1038/s41531-022-00354-3

9. Nikolaev M.A., Kopytova A.E., Baydakova G. V., et al. Macrophages from Peripheral Human Blood as a Model for Studying Glucocerebrosidase Dysfunction. Tsitologiya. 2018; 60: 1022–1028. doi: 10.1134/S004137711812009X.