Preview

Медицинская генетика

Расширенный поиск

Дисфункция глюкоцереброзидазы и накопление альфа-синуклеина - патофизиологический дуэт при GBA-ассоциированной болезни Паркинсона

https://doi.org/10.25557/2073-7998.2022.12.18-22

Аннотация

Глюкоцереброзидаза (GCase) - лизосомный фермент, кодируемый геном GBA. Мутации в гене GBA являются наиболее распространенным генетическим фактором риска болезни Паркинсона (БП). Гомозиготное носительство мутаций в гене GBA приводит к развитию болезни Гоше (БГ). Было показано, что мутации в гене GBA могут влиять на накопление белка альфа-синуклеина, агрегация которого рассматривается в настоящее время как ключевое звено патогенеза БП. В данном исследовании нами была сопоставлена ферментативная активность GCase, концентрация субстрата фермента HexSph и уровень белка альфа-синуклеина в первичной культуре макрофагов периферической крови пациентов с БГ, GBA-ассоциированной БП, бессимптомных носителей мутации в гене GBA (GBA-носителей), а также в присутствии селективного ингибитора GCase кондуритол-В-эпоксида (CBE) как на первичной культуре макрофагов контрольной группы пациентов, так и в клетках мозга модельных животных (мышей). В результате проведенного исследования на первичной культуре макрофагов, а также в клетках мозга мышиной модели показано, что при снижении активности GCase происходит накопление субстрата HexSph. На модельных животных нами впервые показано влияние ингибирования функции GCase на накопление олигомерных форм альфа-синуклеина. В макрофагах носителей мутаций в гене GBA было показано понижение активности GCase и накопление субстрата вне зависимости от наличия патологии. Таким образом, исходя из полученных данных можно предположить, что выраженная дисфункция GCase сопровождается накоплением лизосфинголипидов и изменением катаболизма альфа-синуклеина как в клетках первичной культуры макрофагов человека, так в клетках модельных животных.

Об авторах

М. А. Николаев
ФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия


А. Э. Копытова
ФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия


М. М. Руденок
ФГБУ «Институт молекулярной генетики» Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»
Россия


А. Д. Изюмченко
ФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»
Россия


А. С. Журавлев
ФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»
Россия


И. В. Милюхина
Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН
Россия


Г. В. Байдакова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»
Россия


М. И. Шадрина
ФГБУ «Институт молекулярной генетики» Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»
Россия


Е. Ю. Захарова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»
Россия


П. А. Сломинский
ФГБУ «Институт молекулярной генетики» Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»
Россия


А. К. Емельянов
ФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия


С. Н. Пчелина
ФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия


Список литературы

1. Gegg M.E., Verona G., Schapira A.V. Glucocerebrosidase deficiency promotes release of α-synuclein fibrils from cultured neurons. Human Molecular Genetics. 2020;29(10):1716-1728

2. Emelyanov A.K., Usenko T.S., Tesson C., et al. Mutation analysis of Parkinson’s disease genes in a Russian data set. Neurobiology of Aging. 2018;71:267.e7-267.e10

3. Do J., McKinney C., Sharma P., Sidransky E. Glucocerebrosidase and its relevance to Parkinson disease. Molecular Neurodegeneration. 2019;14(1)

4. Zunke F., Moise A.C., Belur N.R., et al. Reversible Conformational Conversion of α-Synuclein into Toxic Assemblies by Glucosylceramide. Neuron. 2018;97(1):92-107.e10

5. Mus L., Siani F., Giuliano C., et al. Development and biochemical characterization of a mouse model of Parkinson’s disease bearing defective glucocerebrosidase activity. Neurobiology of Disease. 2019;124:289-296

6. Brighina L., Prigione A., Begni B., Galbussera A., Andreoni S., Piolti R. et al. Lymphomonocyte alpha-synuclein levels in aging and in Parkinson disease. Neurobiology of Aging. 2010;31(5):884-885


Рецензия

Для цитирования:


Николаев М.А., Копытова А.Э., Руденок М.М., Изюмченко А.Д., Журавлев А.С., Милюхина И.В., Байдакова Г.В., Шадрина М.И., Захарова Е.Ю., Сломинский П.А., Емельянов А.К., Пчелина С.Н. Дисфункция глюкоцереброзидазы и накопление альфа-синуклеина - патофизиологический дуэт при GBA-ассоциированной болезни Паркинсона. Медицинская генетика. 2022;21(12):18-22. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2022.12.18-22

For citation:


Nikolaev M.A., Kopytova A.E., Rudenok M.M., Izyumchenko A.D., Jouravlev A.S., Miliukhina I.V., Baydakova G.V., Shadrina M.I., Zakharova E.Y., Slominsky P.A., Emelyanov A.K., Pchelina S.N. Glucocerebrosidase dysfunction and alpha-synuclein accumulation - a pathophysiological duet in GBA-associated Parkinson's disease. Medical Genetics. 2022;21(12):18-22. (In Russ.) https://doi.org/10.25557/2073-7998.2022.12.18-22

Просмотров: 248


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2073-7998 (Print)