Спектр и частота мутаций гена GJB2 (Сх26) у пациентов с нарушениями слуха в Республике Бурятия

В диагностике наследственной несиндромальной потери слуха высокую информативность обеспечивают методы молекулярно-генетического анализа мутаций гена GJB2 (Cx26). Впервые в Республике Бурятия (Восточная Сибирь) путем прямого секвенирования были определены спектр и частота мутаций гена GJB2 у 165 индивидов с нарушениями слуха. В обследованной выборке было обнаружено 13 известных аллельных вариантов гена GJB2 (c.-254C>T, c.-49G>A, c.-23+1G>A, c.35delG, c.79G>A, c.101T>C, c.109G>A, c.235delC, c.299_300delАТ, c.327_328delinsA, c.341A>G, c.457G>A и c.516G>C). У пациентов бурятов мутационный спектр был представлен пятью патогенными GJB2-вариантами: c.-23+1G>A (4,1%), c.109G>A (0,6%), c.235delC (1,4%), c.327_328delGGinsA (0,6%), c.516G>C (0,6%). Среди русских пациентов было обнаружено пять мутаций: c.35delG (25,7%), c.-23+1G>A (3,3%), c.101Т>С (0,6%), c.109G>A (1,9%), c.299_300delАТ (0,6%). Вклад биаллельных мутаций гена GJB2 в этиологию потери слуха в общей выборке пациентов из Бурятии составил 15,8% (26/165). При распределении пациентов по этнической принадлежности вклад биаллельных мутаций гена GJB2 в этиологию потери слуха у русских составил 28,9% (22/76), в то время как у бурятов лишь 5,1% (4/79). Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что мутации гена GJB2 не являются основной причиной потери слуха у бурятов. Вероятно, у большей части GJB2-негативных пациентов потеря слуха может быть обусловлена мутациями в других генах, ответственных за развитие наследственных нарушений слуха.

аутосомно-рецессивная глухота 1А типа, мутации гена GJB2 (Сх26), Республика Бурятия

1. Chan D.K., Chang K.W. GJB2-associated hearing loss: systematic review of worldwide prevalence, genotype, and auditory phenotype. Laryngoscope 2014; 124(2): E34-53. doi: 10.1002/lary.24332.

2. Tsukada K., Nishio S.Y., Hattori M., Usami S. Ethnic-specific spectrum of GJB2 and SLC26A4 mutations: their origin and a literature review. Ann Otol Rhinol Laryngol 2015; 124. (Suppl): 61-76. doi: 10.1177/0003489415575060.

3. Hamelmann C., Amedofu G.K., Albrecht K. et al. Pattern of connexin 26 (GJB2) mutations causing sensorineural hearing impairment in Ghana. Hum. Mutat 2001; 18(1): 84-85.

4. Brownstein Z., Avraham K.B. Deafness genes in Israel: implications for diagnostics in the clinic. Pediatr Res 2009; 66(2): 128-34. doi: 10.1203/PDR.0b013e3181aabd7f.

5. Tamayo M.L., Olarte M., Gelvez N. et al. Molecular studies in the GJB2 gene (Cx26) among a deaf population from Bogota, Colombia: results of a screening program. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2009; 73(1): 97-101.

6. Paz-y-Miño C., Beaty D., López-Cortés A., Proaño I. Frequency of GJB2 and del(GJB6-D13S1830) mutations among an Ecuadorian mestizo population. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2014; 78(10): 1648-1654. doi: 10.1016/j.ijporl.2014.07.014.

7. Carranza C., Menendez I., Herrera M. et al. Mayan founder mutation is a common cause of deafness in Guatemala. Clin Genet 2016; 89: 461-465. doi: 10.1111/cge.12676.

8. Posukh O., Pallares-Ruiz N., Tadinova V. et al. First molecular screening of deafness in the Altai Republic population. BMC Med. Genet 2005; 6(1): 12.

9. Barashkov N.A., Dzhemileva L.U., Fedorova S.A. et al. Autosomal recessive deafness 1A (DFNB1A) in Yakut population isolate in Eastern Siberia: extensive accumulation of the splice site mutation IVS1+1G>A in GJB2 gene as a result of founder effect. J Hum Genet 2011; 56(9): 631-639. doi: 10.1038/jhg.2011.72.

10. Barashkov N.A., Pshennikova V.G., Posukh O.L. et al. Spectrum and Frequency of the GJB2 Gene Pathogenic Variants in a Large Cohort of Patients with Hearing Impairment Living in a Subarctic Region of Russia (the Sakha Republic). PLoS One 2016; 11(5): e0156300. doi: 10.1371/journal.pone.0156300.

11. Бады-Хоо М.С., Бондарь А.А., Морозов И.В. и др. Изучение наследственных форм тугоухости / глухоты в Республике Тыва. Сообщение II. Оценка спектра мутаций в гене GJB2 (Сx26) и их вклада в этиологию потери слуха. Медицинская генетика 2014; 13(11): 23-33.

12. Posukh O.L., Zytsar M.V., Bady-Khoo M.S. et al. Unique mutational spectrum of the GJB2 Gene and its pathogenic contribution to deafness in Tuvinians (Southern Siberia, Russia): A high prevalence of rare variant c.516G>C (p.Trp172Cys). Genes 2019; 10(6): 429. doi: 10.3390/genes10060429.

13. Пшенникова В.Г., Терютин Ф.М., Барашков Н.А. и др. Клинико-аудиологический и генеалогический анализ случаев нарушения слуха в Республике Бурятия. Якутский медицинский журнал 2020; 4(72): 44-49. doi: 10.25789/YMJ.2020.72.12.

14. Sirmaci A., Akcayoz-Duman D., Tekin M. The c.IVS1+1G>A mutation in the GJB2 gene is prevalent and large deletions involving the GJB6 gene are not present in the Turkish population. J. Genet 2006; 85(3): 213-216.

15. Zelante L., Gasparini P., Estivill X. et al. Connexin 26 mutations associated with the most common form of non-syndromic neurosensory autosomal recessive deafness (DFNB1) in Mediterraneans. Hum. Mol. Genet 1997; 6(9): 1605-1609.

16. Kelley P.M., Harris D.J., Comer B.C. et al. Novel mutations in the connexin 26 gene (GJB2) that cause autosomal recessive (DFNB1) hearing loss. Am. J. Hum. Genet 1998; 62(4): 792-799.

17. Green G.E., Cunniff C. Genetic evaluation and counseling for congenital deafness. Adv. Otorhinolaryngol 2002; 61: 230-240. doi: 10.1159/000066814.

18. Tang H.Y., Fang P., Ward P.A. et al. DNA sequence analysis of GJB2, encoding connexin 26: observations from a population of hearing impairedcases and variable carrier rates, complex genotypes, and ethnic stratification of alleles among controls. Am J Med Genet A 2006; 140(22): 2401-2415.

19. Tekin M., Xia X.J., Erdenetungalag R. et al. GJB2 mutations in Mongolia: complex alleles, low frequency, and reduced fitness of the deaf. Ann. Hum. Genet 2010; 74(2): 155-64.

20. Choi S-Y., Lee K.Y., Kim H-J. et al. Functional evaluation of GJB2 variants in nonsyndromic hearing loss. Mol. Med 2011; 17(5-6): 550-556. doi: 10.2119/molmed.2010.00183.

21. Zytsar M.V., Bady-Khoo M.S., Danilchenko V.Y. et al. High Rates of Three Common GJB2 Mutations c.516G>C, c.-23+1G>A, c.235delC in Deaf Patients from Southern Siberia Are Due to the Founder Effect. Genes (Basel) 2020; 11(7): 833. doi: 10.3390/genes11070833.

22. Davoudi-Dehaghani E., Fallah M-S., Shirzad T. et al. Reporting the presence of three different diseases causing GJB2 mutations in a consanguineous deaf family. Int J Audiol 2014; 53(2): 128-31. doi: 10.3109/14992027.2013.850748.

23. Близнец Е.А., Галкина В.А., Матющенко Г.Н. и др. Изменения в гене коннексина 26 - GJB2 - при нарушениях слуха у российских пациентов: результаты многолетней молекулярной диагностики наследственной несиндромальной тугоухости. Генетика 2012; 48(1): 112-124.

24. Dai P., Yu F., Han B. et al. GJB2 mutation spectrum in 2,063 Chinese patients with nonsyndromic hearing impairment. J. Transl. Med 2009; 14: 7-26. doi: 10.1186/1479-5876-7-26.

25. Liu Q.M., Tian Y., Yu J.J. et al. [A follow-up study of abnormal mutation in neonatal deafness gene screening]. Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi 2019; 54(12): 881-887. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-0860.2019.12.001. (In Chinese).