medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.1234/XXXX-XXXX-2016-2-3-9medgen-92Research ArticleНАУЧНЫЕ ОБЗОРЫREVIEWГенетическая гетерогенность менделирующих заболеваний и ДНК-диагностикаGenetic heterogeneity of Mendelian disorders and DNA-diagnosticsПоляковА. В.PolyakovA. V.polyakov@med-gen.ruЩагинаО. А.ShchaginaO. A.noemail@neicon.ruФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр»РоссияFederal State Budgetary Institution «Research Centre for Medical Genetics»Russian Federation20160710201615239Copyright © Поляков А.В., Щагина О.А., 20162016Поляков А.В., Щагина О.А.Polyakov A.V., Shchagina O.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/92

В статье описаны типы генетической гетерогенности и причины ее существования на молекулярном уровне. Генетическая гетерогенность наследственных болезней сильно осложняет медико-генетическое консультирование и диктует необходимость оптимизации процедур ДНК-диагностики. Рассмотрены подходы к оптимизации ДНК-диагностики для групп заболеваний с различным типом наследования. Для аутосомно-доминантных и Х-сцепленных заболеваний поиск мутаций в первую очередь проводится в «горячих» точках и «горячих» экзонах генов, ответственных за развитие патологии. При аутосомно-рецессивных заболеваниях необходимо исследования спектра мутаций в различных регионах РФ и создание регион-адаптированных диагностических протоколов, направленных на детекцию частых для региона мутаций простыми методами. Для генетически гетерогенных заболеваний, редких болезней, вызванных мутациями в генах большого размера и отсутствием частых мутаций необходимо применение методов массового параллельного секвенирования редких болезней, вызванных мутациями в генах.

The concept of genetic heterogeneity of hereditary diseases is discussed in the article in details. It describes the types of genetic heterogeneity and it’s reasons at the molecular level. The most appropriate approach for the diagnosis of hereditary diseases is DNA diagnostics. The main purpose of DNA diagnostics is the determination of the causal mutation in a particular family. The types of DNA diagnostics, depending on the methodological approaches are considered. However, genetic heterogeneity of hereditary diseases complicates the medical genetic counseling of each family. So the optimization of the DNA diagnostic procedures is needed. The approaches for the optimization of DNA diagnostic for diseases groups with different types of inheritance are considered. Mutations searching in the «hot» spots and «hot» exons in genes responsible for the pathology development is essential for autosomal dominant and X-linked disorders. For the autosomal recessive diseases, it is necessary to study the mutation spectrum in various regions of the Russian Federation and to create region-adapted diagnostic protocols aimed at detecting of common mutations by simple methods. For diseases with a broad genetic heterogeneity, large size genes and in the case of absence of frequent mutations it is necessary to use next-generation sequencing methods. The basic points of the «DNA diagnosis on-line» concept implemented in DNA diagnostics laboratory of Research Centre for Medical Genetics to identify the molecular causes of monogenic diseases in burdened families are described.

генетическая гетерогенностьмоногенные болезниДНК-диагностикаgenetic heterogeneitygenetic testinggenetic disordersReferencesHuman Genome Project Information Archive 1990-2003 [Internet]. U.S. Department of Energy Human Genome Project URL http://www.ornl.gov/hgmis. [updated 2016 May 10, cited 2016 May 10] Available from: http://web.ornl.gov/sci/techresources/ Human_Genome/index.shtmlHuman Genome Project Information Archive 1990-2003 [Internet]. U.S. Department of Energy Human Genome Project URL http://www.ornl.gov/hgmis. [updated 2016 May 10, cited 2016 May 10] Available from: http://web.ornl.gov/sci/techresources/ Human_Genome/index.shtmlГинтер Е.К., Иллариошкин С.Н. Достижения генетики и геномики в неврологии. Вестник РАМН. 2012;(8):14-20.Гинтер Е.К., Иллариошкин С.Н. Достижения генетики и геномики в неврологии. Вестник РАМН. 2012;(8):14-20.Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) [Internet] National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine [updated 2016 May 10, cited 2016 May 10] Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omimOnline Mendelian Inheritance in Man (OMIM) [Internet] National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine [updated 2016 May 10, cited 2016 May 10] Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omimПузырев В.П. Медицинская патогенетика. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2014; (1):7-21Пузырев В.П. Медицинская патогенетика. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2014; (1):7-21Давиденков С.Н. Проблема полиморфизма наследственных болезней нервной системы. - Л.: Изд-во ВИЭМ, 1934. с. 139Давиденков С.Н. Проблема полиморфизма наследственных болезней нервной системы. - Л.: Изд-во ВИЭМ, 1934. с. 139Mc Kusick V.A. A 60-year tale of spots, map sand genes. Annu. Rev. Genom. Hum. Genet. 2006;(7): 1-27Mc Kusick V.A. A 60-year tale of spots, map sand genes. Annu. Rev. Genom. Hum. Genet. 2006;(7): 1-27Дадали Е.Л., Гинтер Е.К., Поляков А.В. Генетическая гетерогенность и некоторые другие проблемы, осложняющие ДНК-диагностику наследственных болезней нервной системы. Нервно-мышечные болезни. DOI: 10.17650/2222-8721-2012-0-1-11-18 2012; (1):11-18Дадали Е.Л., Гинтер Е.К., Поляков А.В. Генетическая гетерогенность и некоторые другие проблемы, осложняющие ДНК-диагностику наследственных болезней нервной системы. Нервно-мышечные болезни. DOI: 10.17650/2222-8721-2012-0-1-11-18 2012; (1):11-18Boerkoel CF, Takashima H, Garcia CA et al. Charcot-Marie-Tooth disease and related neuropathies: mutation distribution and genotype-phenotype correlation. Ann Neurol. 2002; 51(2):190-201.Boerkoel CF, Takashima H, Garcia CA et al. Charcot-Marie-Tooth disease and related neuropathies: mutation distribution and genotype-phenotype correlation. Ann Neurol. 2002; 51(2):190-201.Keller MP, Chance PE. Inherited neuropathies: from gene to disease. Brain Pathol 1999; 9:327-41.Keller MP, Chance PE. Inherited neuropathies: from gene to disease. Brain Pathol 1999; 9:327-41.Тверская С.М., Чухрова А.Л., Дадали Е.Л. и др. Разнообразие клинических проявлений моногенных наследственных заболеваний, обусловленных мутациями в одном гене. 2007;(6):3-11Тверская С.М., Чухрова А.Л., Дадали Е.Л. и др. Разнообразие клинических проявлений моногенных наследственных заболеваний, обусловленных мутациями в одном гене. 2007;(6):3-11Руденская Г.Е., Тверская С.М., Чухрова А.Л. и др. Разнообразие болезней, обусловленных мутациями гена LMNA. 2004; (3):.69-76.Руденская Г.Е., Тверская С.М., Чухрова А.Л. и др. Разнообразие болезней, обусловленных мутациями гена LMNA. 2004; (3):.69-76.Aebi U, Cohn J, Buchle L et al. The nuclear lamina is a meshwork of intermediate filament type filaments. Nature 1986; (323):560-4Aebi U, Cohn J, Buchle L et al. The nuclear lamina is a meshwork of intermediate filament type filaments. Nature 1986; (323):560-4Young S.G., Meta M., Yang S.H., Fong L.G. Prelamin А farnesylation and progeroid syndromes. J. Biol. Chem. 2006; 281(52):39741-5Young S.G., Meta M., Yang S.H., Fong L.G. Prelamin А farnesylation and progeroid syndromes. J. Biol. Chem. 2006; 281(52):39741-5Maidment SL, Ellis JA. Muscular dystrophies, dilated cardiomyopathy, lipodystrophy and neuropathy: the nuclear connection. Expert Rev Mol Med. 2002 30;4(17):1-21Maidment SL, Ellis JA. Muscular dystrophies, dilated cardiomyopathy, lipodystrophy and neuropathy: the nuclear connection. Expert Rev Mol Med. 2002 30;4(17):1-21Beaudet AL. Making genomic medicine a reality. Am. J. Hum. Genet. 1999; (64): 1-13Beaudet AL. Making genomic medicine a reality. Am. J. Hum. Genet. 1999; (64): 1-13Наследственные болезни: национальное руководство. Под ред. Бочкова Н.П., Гинтера Е.К., Пузырева В.П. - М.: ГЭОТАР-Медиа; 2012.Наследственные болезни: национальное руководство. Под ред. Бочкова Н.П., Гинтера Е.К., Пузырева В.П. - М.: ГЭОТАР-Медиа; 2012.Mersiyanova IV, Perepelov AV, Polyakov AV et al. A new variant of Charcot-Marie-Tooth disease type 2 is probably the result of a mutation in the neurofilament-light gene. Am J Hum Genet. 2000; 67(1):37-46Mersiyanova IV, Perepelov AV, Polyakov AV et al. A new variant of Charcot-Marie-Tooth disease type 2 is probably the result of a mutation in the neurofilament-light gene. Am J Hum Genet. 2000; 67(1):37-46Ismailov SM, Fedotov VP, Dadali EL et al. A new locus for autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 2 (CMT2F) maps to chromosome 7q11-q21. Eur J Hum Genet. 2001; 9(8):646-50Ismailov SM, Fedotov VP, Dadali EL et al. A new locus for autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 2 (CMT2F) maps to chromosome 7q11-q21. Eur J Hum Genet. 2001; 9(8):646-50Zuchner S, Mersiyanova IV, Muglia M et al. Mutations in the mitochondrial GTPase mitofusin 2 cause Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2A. Nat Genet. 2004; 36 (5):449-51Zuchner S, Mersiyanova IV, Muglia M et al. Mutations in the mitochondrial GTPase mitofusin 2 cause Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2A. Nat Genet. 2004; 36 (5):449-51Evgrafov OV, Mersiyanova I, Irobi J et al. Mutant small heat-shock protein 27 causes axonal Charcot-Marie-Tooth disease and distal hereditary motor neuropathy. Nat Genet.2004; Jun;36(6):602-6Evgrafov OV, Mersiyanova I, Irobi J et al. Mutant small heat-shock protein 27 causes axonal Charcot-Marie-Tooth disease and distal hereditary motor neuropathy. Nat Genet.2004; Jun;36(6):602-6Bliznetz EA, Tverskaya SM, Zinchenko RA et al. Genetic analysis of autosomal recessive osteopetrosis in Chuvashiya: the unique splice site mutation in TCIRG1 gene spread by the founder effect. Eur J Hum Genet. 2009; May; 17(5) :664-72Bliznetz EA, Tverskaya SM, Zinchenko RA et al. Genetic analysis of autosomal recessive osteopetrosis in Chuvashiya: the unique splice site mutation in TCIRG1 gene spread by the founder effect. Eur J Hum Genet. 2009; May; 17(5) :664-72Галеева Н.М., Ненашева С.А., Клейменова И.С., Поляков А.В. Новая крупная делеция c.22-1320_633+1224del в гене CYB5R3 у больных наследственной метгемоглобинемией // Генетика. 2012; Nov; 48 (11):1336-46.Галеева Н.М., Ненашева С.А., Клейменова И.С., Поляков А.В. Новая крупная делеция c.22-1320_633+1224del в гене CYB5R3 у больных наследственной метгемоглобинемией // Генетика. 2012; Nov; 48 (11):1336-46.Миловидова Т.Б. Клинико-молекулярно-генетический анализ наследственной моторно-сенсорной нейропатии I типа: Дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук. - М., 2011.Миловидова Т.Б. Клинико-молекулярно-генетический анализ наследственной моторно-сенсорной нейропатии I типа: Дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук. - М., 2011.Щагина О.А., Дадали Е.Л., Федотов В.П., Поляков А.В. Спектр мутаций в гене MFN2 у больных наследственной моторно-сенсорной нейропатией IIА типа. Медицинская генетика. 2006; 5 (9): 21-27Щагина О.А., Дадали Е.Л., Федотов В.П., Поляков А.В. Спектр мутаций в гене MFN2 у больных наследственной моторно-сенсорной нейропатией IIА типа. Медицинская генетика. 2006; 5 (9): 21-27Адян Т.А., Руденская Г.Е., Дадали Е.Л. и др. Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса: молекулярно-генетические, фенотипические характеристики и дифференциальная диагностика. Медицинская генетика. 2014; 13(10): 3-13Адян Т.А., Руденская Г.Е., Дадали Е.Л. и др. Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса: молекулярно-генетические, фенотипические характеристики и дифференциальная диагностика. Медицинская генетика. 2014; 13(10): 3-13Степанова А.А., Гаврилюк А.П, Тверская С.М., Поляков А.В. Анализ наиболее часто встречающихся мутаций в гене фенилаланингидроксилазы у больных фенилкетонурией. Медицинская генетика. 2003; 2 (4): 175-181Степанова А.А., Гаврилюк А.П, Тверская С.М., Поляков А.В. Анализ наиболее часто встречающихся мутаций в гене фенилаланингидроксилазы у больных фенилкетонурией. Медицинская генетика. 2003; 2 (4): 175-181Database of single nucleotide polymorphisms (SNPs) and multiple small-scale variations that include insertions/deletions, microsatellites, and non-polymorphic variants [Internet]. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine [updated 2016 May 10, cited 2016 May 10]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNPDatabase of single nucleotide polymorphisms (SNPs) and multiple small-scale variations that include insertions/deletions, microsatellites, and non-polymorphic variants [Internet]. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine [updated 2016 May 10, cited 2016 May 10]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNPThe Human Gene Mutation Database [Internet]. Institute of Medical Genetics in Cardiff [updated 2016 May 10, cited 2016 May 10]. Available from: http://www.hgmd.cf.ac.ukThe Human Gene Mutation Database [Internet]. Institute of Medical Genetics in Cardiff [updated 2016 May 10, cited 2016 May 10]. Available from: http://www.hgmd.cf.ac.ukЩагина О.А., Дадали Е.Л., Федотов В.П., Поляков А.В. Клинико-молекулярно-генетический анализ наследственных аксонопатий, обусловленных нарушением формирования хондриома. Сб. материалов конференции «Генетика человека и патология». 2007; (8):206-210.Щагина О.А., Дадали Е.Л., Федотов В.П., Поляков А.В. Клинико-молекулярно-генетический анализ наследственных аксонопатий, обусловленных нарушением формирования хондриома. Сб. материалов конференции «Генетика человека и патология». 2007; (8):206-210.Дадали Е.Л., Щагина О.А., Рыжкова О.П. и др. Особенности клинических проявлений поясно-конечностной прогрессирующей мышечной дистрофии типа 2А у российских больных. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110(4):79-83Дадали Е.Л., Щагина О.А., Рыжкова О.П. и др. Особенности клинических проявлений поясно-конечностной прогрессирующей мышечной дистрофии типа 2А у российских больных. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110(4):79-83

The authors declare that there are no conflicts of interest present.