medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2018.12.25-29medgen-608Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHПоиск мутаций в генах PAX3, MITF, SOX10 и SNAI2 при синдроме Ваарденбурга в ЯкутииSearch for mutations in the PAX3, MITF, SOX10 and SNAI2 genes in cases of the Waardenburg syndrome in YakutiaТерютинФ. М.TeryutinF. M.noemail@neicon.ruПшенниковаВ. Г.PshennikovaV. G.noemail@neicon.ruБорисоваУ. П.BorisovaU. P.noemail@neicon.ruБарашковН. А.BarashkovN. A.barashkov2004@mail.ruРомановГ. П.RomanovG. P.noemail@neicon.ruСоловьевА. В.SolovyevA. V.noemail@neicon.ruБондарьА. А.BondarA. A.noemail@neicon.ruМорозовИ. В.MorozovI. V.noemail@neicon.ruДжемилеваЛ. У.DzhemilevaL. U.noemail@neicon.ruХуснутдиноваЭ. К.KhusnutdinovaE. K.noemail@neicon.ruТомскийМ. И.TomskyM. I.noemail@neicon.ruПосухО. Л.PosukhO. L.noemail@neicon.ruФедороваС. А.FedorovaS. A.noemail@neicon.ruЯкутский научный центр комплексных медицинских проблем; Республиканская больница №2 - Центр экстренной медицинской помощиРоссияYakut Scientific Center of complex medical problems; The Republican Hospital №2 - Center for Emergency Medical AidRussian FederationЯкутский научный центр комплексных медицинских проблем; Северо-восточный федеральный университет им. М.К. АммосоваРоссияYakut Scientific Center of complex medical problems; M.K. Ammosov North-Eastern Federal UniversityRussian FederationСеверо-восточный федеральный университет им. М.К. АммосоваРоссияM.K. Ammosov North-Eastern Federal UniversityRussian FederationИнститут химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наукРоссияInstitute of Chemical Biology and Fundamental Medicine, Siberian Branch of the Russian Academy of SciencesRussian FederationНовосибирский государственный университетРоссияInstitute of Chemical Biology and Fundamental Medicine, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences; Novosibirsk State UniversityRussian FederationИнститут биохимии и генетики, Уфимский научный центр Российской академии наукРоссияInstitute of Biochemistry and Genetics, Ufa Scientific Center, Russian Academy of SciencesRussian FederationИнститут биохимии и генетики, Уфимский научный центр Российской академии наук; Башкирский государственный университетРоссияInstitute of Biochemistry and Genetics, Ufa Scientific Center, Russian Academy of Sciences; Bashkir State UniversityRussian FederationЯкутский научный центр комплексных медицинских проблемРоссияYakut Scientific Center of complex medical problemsRussian FederationНовосибирский государственный университет; Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наукРоссияNovosibirsk State University; Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of SciencesRussian Federation20180112201817122529Copyright © Терютин Ф.М., Пшенникова В.Г., Борисова У.П., Барашков Н.А., Романов Г.П., Соловьев А.В., Бондарь А.А., Морозов И.В., Джемилева Л.У., Хуснутдинова Э.К., Томский М.И., Посух О.Л., Федорова С.А., 20182018Терютин Ф.М., Пшенникова В.Г., Борисова У.П., Барашков Н.А., Романов Г.П., Соловьев А.В., Бондарь А.А., Морозов И.В., Джемилева Л.У., Хуснутдинова Э.К., Томский М.И., Посух О.Л., Федорова С.А.Teryutin F.M., Pshennikova V.G., Borisova U.P., Barashkov N.A., Romanov G.P., Solovyev A.V., Bondar A.A., Morozov I.V., Dzhemileva L.U., Khusnutdinova E.K., Tomsky M.I., Posukh O.L., Fedorova S.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/608

Синдром Ваарденбурга (СВ) представляет собой редкое аутосомно-доминантное заболевание с варьирующими фенотипическими проявлениями и гетерогенным генетическим контролем, характеризующееся потерей слуха и нарушениями пигментации кожи, волос и радужной оболочки глаз. В Якутии было исследовано 514 пациентов с врожденными нарушениями слуха из 484 семей. В двух семьях было выявлено три пациента с фенотипами, соответствующими СВ. Частота СВ среди пациентов с врожденными нарушениями слуха в Якутии составила 0,62% (3/484). Для поиска молекулярно-генетических причин СВ у данных пациентов проведено секвенирование по Сэнгеру кодирующих фрагментов генов, связанных с этим синдромом: РАХ3, MITF, SOX10 и SNAI2 . В результате молекулярно-генетического анализа у двух членов одной семьи (у отца и дочери) с фенотипом СВ I типа были найдены синонимичные гетерозиготные замены: у дочери - с.804C>T (p.Asn268Asn) в гене PAX3 (экзон 6) и у ее отца - с.927C>T (p.His309His) в гене SOX10 (экзон 5), которые, вероятнее всего, не имеют клинического значения. У одного пациента из другой семьи с фенотипом СВ II типа в экзоне 8 гена MITF обнаружена ранее известная в ассоциации с данным синдромом гетерозиготная транзиция с.772C>T, которая приводит к образованию преждевременного стоп-кодона (p.Arg259*), терминирующего трансляцию транскрипционного фактора меланоцитов MITF . Выявлено, что обнаруженный в Якутии пациент, имеющий нонсенс-мутацию с.772C>T (p.Arg259*) в гене MITF, характеризуется редким фенотипом СВ II типа: врожденная односторонняя потеря слуха (глухота слева, слух в пределах нормы справа) и односторонняя гетерохромия радужной оболочки глаз (правый глаз темно-карий, левый - бриллиантовый синий). Полученные результаты подтверждают ассоциацию мутаций гена MITF с СВ II типа и расширяют сведения о фенотипической вариабельности данного синдрома.

The Waardenburg syndrome (WS) is a rare autosomal dominant disease with varying phenotypic manifestations and heterogeneous genetic control characterized by hearing loss and pigmentation impairments of skin, hair and iris. 514 patients with congenital hearing impairments from 484 families were examined in the Sakha Republic of Russia and three patients with phenotypes corresponding to the WS from two families were identified, thus, the frequency of the WS among patients with congenital hearing impairments in the Sakha Republic is 0.62% (3/484). To search the molecular genetics causes of the WS in these patients Sanger sequencing of the coding fragments of genes PAX3 , MITF , SOX10 and SNAI2 was performed. The synonymous heterozygous substitutions were found in two members of one family with WS type I: in daughter - c.804C>T (p.Asn268Asn) in gene PAX3 and in her father - c.927C>T (p.His309His) in gene SOX10 . Both variants c.804C>T (p.Asn268Asn) and c.927C>T (p.His309His) are likely not pathogenic. Heterozygous transition c.772C>T in exon 8 of gene MITF, previously known in association with the WS, was found in one patient with the WS type II. The c.772C>T variant leads to premature stop codon (p.Arg259*) terminating translation of MITF. A patient with a nonsense variant c.772C>T (p.Arg259*) in gene MITF was characterized by a rare phenotype of the WS type II: congenital unilateral hearing loss (deafness in left ear, normal hearing in right ear) and unilateral heterochromia of irises (dark brown right eye, brilliant blue left eye). The results confirm the association of the MITF mutations with the WS type II and expand the information on phenotypic variability of this syndrome.

Синдром ВаарденбургаPAX3MITFSOX10SNAI2ЯкутияВосточная СибирьWaardenburg syndromeYakutiaEastern SiberiaRussiaReferencesТарская Л.А., Зинченко Р.А., Ельчинова Г.И. и др. Структура и разнообразие наследственной патологии в Республике Саха (Якутия) //. 2004. - Т. 40. -. - С.1530-1539. Tarskaia L.A., Zinchenko R.A., El’chinova G.I. et al. [The structure and diversiity of hereditary pathology in Sakha Republic (Yakutia)]. // 2004. V.40. No.11. P1530-1539.Тарская Л.А., Зинченко Р.А., Ельчинова Г.И. и др. Структура и разнообразие наследственной патологии в Республике Саха (Якутия) //. 2004. - Т. 40. -. - С.1530-1539. Tarskaia L.A., Zinchenko R.A., El’chinova G.I. et al. [The structure and diversiity of hereditary pathology in Sakha Republic (Yakutia)]. // 2004. V.40. No.11. P1530-1539.Arias S., Mota M. Apparent non-penetrance for dystopia in Waardenburg syndrome type 1 with some hints on the diagnosis of dystopia canthorum. // J. Genet. Hum. 1978. V.26. Issue 2. P.103-31.Arias S., Mota M. Apparent non-penetrance for dystopia in Waardenburg syndrome type 1 with some hints on the diagnosis of dystopia canthorum. // J. Genet. Hum. 1978. V.26. Issue 2. P.103-31.Bertolotto C., Busca R., Abbe P. et al. Different cis-acting elements are involved in the regulation of TRP1 and TRP2 promoter activities by cyclic AMP: pivotal role of M boxes (GTCATGTGCT) and of microphthalmia. // Mol. Cell. Biol. 1998. V.18. Issue 2. P.694-702. doi: 10.1128/MCB.18.2.694Bertolotto C., Busca R., Abbe P. et al. Different cis-acting elements are involved in the regulation of TRP1 and TRP2 promoter activities by cyclic AMP: pivotal role of M boxes (GTCATGTGCT) and of microphthalmia. // Mol. Cell. Biol. 1998. V.18. Issue 2. P.694-702. doi: 10.1128/MCB.18.2.694Farrer L.A., Grundfast K.M., Amos J. et al. Waardenburg syndrome (WS) type I is caused by defects at multiple loci, one of which is near ALPP on chromosome 2: First report of the WS consortium. // Am. J. Hum. Genet. 1992. V.50. Issue 5. P.902-913.Farrer L.A., Grundfast K.M., Amos J. et al. Waardenburg syndrome (WS) type I is caused by defects at multiple loci, one of which is near ALPP on chromosome 2: First report of the WS consortium. // Am. J. Hum. Genet. 1992. V.50. Issue 5. P.902-913.Grill C., Bergsteinsdоttir K., Ogmundsdоttir M.H. et al. MITF mutations associated with pigment deficiency syndromes and melanoma have different effects on protein function. // Hum. Mol. Genet. 2013. T.1. V.22. Issue21. P.4357-4367. doi: 10.1093/hmg/ddt285Grill C., Bergsteinsdоttir K., Ogmundsdоttir M.H. et al. MITF mutations associated with pigment deficiency syndromes and melanoma have different effects on protein function. // Hum. Mol. Genet. 2013. T.1. V.22. Issue21. P.4357-4367. doi: 10.1093/hmg/ddt285Hodgkinson C.A., Nakayama A., Li H. et al. Mutation at the an ophthalmic white locus in Syrian hamsters: haploinsuficiency in the Mitf gene mimics human Waardenburg syndrome type 2. // Hum. Mol. Genet. 1998. V.7. Issue 4. P.703-708.Hodgkinson C.A., Nakayama A., Li H. et al. Mutation at the an ophthalmic white locus in Syrian hamsters: haploinsuficiency in the Mitf gene mimics human Waardenburg syndrome type 2. // Hum. Mol. Genet. 1998. V.7. Issue 4. P.703-708.Liu X.Z., Newton V.E., Read A.P. Waardenburg syndrome type II: phenotypic findings and diagnostic criteria. // Am. J. Med. Genet. 1995. V.55. Issue 1. P.95-100. doi: 10.1002/ajmg.1320550123Liu X.Z., Newton V.E., Read A.P. Waardenburg syndrome type II: phenotypic findings and diagnostic criteria. // Am. J. Med. Genet. 1995. V.55. Issue 1. P.95-100. doi: 10.1002/ajmg.1320550123Nayak C.S., Isaacson G. Worldwide distribution of Waardenburg syndrome. // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 2003. V.112. P.817-820. doi:Nayak C.S., Isaacson G. Worldwide distribution of Waardenburg syndrome. // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 2003. V.112. P.817-820. doi:Nobukuni Y., Watanabe A., Takeda K. et al. Analyses of loss-of-function mutations of the MITF gene suggest that haploinsufficiency is a cause of Waardenburg syndrome type 2A. // Am. J. Hum. Genet. 1996. V.59. Issue 1. P.76-83.Nobukuni Y., Watanabe A., Takeda K. et al. Analyses of loss-of-function mutations of the MITF gene suggest that haploinsufficiency is a cause of Waardenburg syndrome type 2A. // Am. J. Hum. Genet. 1996. V.59. Issue 1. P.76-83.Read A.P., Newton V.E. Waardenburg syndrome. // J. Med. Genet. 1997. V.34. Issue 8. P.656-665. doi: 10.1136/jmg.34.8.656Read A.P., Newton V.E. Waardenburg syndrome. // J. Med. Genet. 1997. V.34. Issue 8. P.656-665. doi: 10.1136/jmg.34.8.656Reed W.B., Stone V.M., Boder E., Ziprkowski L. Pigmentary disorders in association with congenital deafness. // Arch. Dermatol. 1967. V.95. Issue 2. P.176-186. doi:10.1001/archderm.1967.01600320032005Reed W.B., Stone V.M., Boder E., Ziprkowski L. Pigmentary disorders in association with congenital deafness. // Arch. Dermatol. 1967. V.95. Issue 2. P.176-186. doi:10.1001/archderm.1967.01600320032005Song J., Feng Y., Acke F.R. et al. Hearing loss in Waardenburg syndrome: a systematic review. // Clin. Genet. 2016. V.89. Issue 4. P.416-425. doi:10.1111/cge.12631Song J., Feng Y., Acke F.R. et al. Hearing loss in Waardenburg syndrome: a systematic review. // Clin. Genet. 2016. V.89. Issue 4. P.416-425. doi:10.1111/cge.12631Tassabehji M., Newton V.E., Liu X.Z. et al. The mutational spectrum in Waardenburg syndrome. // Hum. Molec. Genet. 1995. V.4. Issue 11. P. 2131-2137. doi.org/10.1093/hmg/4.11.2131Tassabehji M., Newton V.E., Liu X.Z. et al. The mutational spectrum in Waardenburg syndrome. // Hum. Molec. Genet. 1995. V.4. Issue 11. P. 2131-2137. doi.org/10.1093/hmg/4.11.2131Waardenburg P.J. A new syndrome combining developmental anomalies of the eyelids, eyebrows and nose root with pigmentary defects of the iris and head hair and with congenital deafness. // Am. J. Hum. Genet. 1951. V.3. Issue 3. P.195-253.Waardenburg P.J. A new syndrome combining developmental anomalies of the eyelids, eyebrows and nose root with pigmentary defects of the iris and head hair and with congenital deafness. // Am. J. Hum. Genet. 1951. V.3. Issue 3. P.195-253.Yang S., Dai P., Liu X. et al. Genetic and phenotypic heterogeneity in Chinese patients with Waardenburg syndrome type II. // PLoS One. 2013 Oct 23;8(10):e77149. doi: 10.1371/journal.pone.0077149Yang S., Dai P., Liu X. et al. Genetic and phenotypic heterogeneity in Chinese patients with Waardenburg syndrome type II. // PLoS One. 2013 Oct 23;8(10):e77149. doi: 10.1371/journal.pone.0077149Yasumoto K., Yokoyama K., Shibata K. et al. Microphthalmia-associated transcription factor as a regulator for melanocyte-specific transcription of the human tyrosinase gene. // Mol. Cell. Biol. 1994. V.15. Issue 3. P.1833. doi: 10.1128/MCB.14.12.8058Yasumoto K., Yokoyama K., Shibata K. et al. Microphthalmia-associated transcription factor as a regulator for melanocyte-specific transcription of the human tyrosinase gene. // Mol. Cell. Biol. 1994. V.15. Issue 3. P.1833. doi: 10.1128/MCB.14.12.8058The 1000 Genomes Project Consortium A global reference for human genetic variation // Nature. 2015. Vol.526(7571). P.68-74. doi: 10.1038/nature15393The 1000 Genomes Project Consortium A global reference for human genetic variation // Nature. 2015. Vol.526(7571). P.68-74. doi: 10.1038/nature15393Sherry ST, Ward M, Sirotkin K. dbSNP-database for single nucleotide polymorphisms and other classes of minor genetic variation. Genome Res. 1999 Aug;9(8):677-9. PMID: 10447503Sherry ST, Ward M, Sirotkin K. dbSNP-database for single nucleotide polymorphisms and other classes of minor genetic variation. Genome Res. 1999 Aug;9(8):677-9. PMID: 10447503Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, Samocha KE, Banks E, Fennell T et al; Exome Aggregation Consortium. Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans. Nature. 2016 Aug 18;536(7616):285-91. doi: 10.1038/nature19057Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, Samocha KE, Banks E, Fennell T et al; Exome Aggregation Consortium. Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans. Nature. 2016 Aug 18;536(7616):285-91. doi: 10.1038/nature19057

The authors declare that there are no conflicts of interest present.