medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2018.11.48-52medgen-604Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИCLINICAL CASEСемейный случай дилатационной кардиомиопатии, ассоциированной с мутацией в гене фактора сплайсинга RBM20Family dilated cardiomyopathy case associated with mutation in the splicing factor gene RBM20СивицкаяЛ. Н.SivitskayaL. N.cytoplasmic@mail.ruВайханскаяТ. Г.VaikhanskayaT. G.noemail@neicon.ruЛевданскийО. Д.LiaudanskiA. D.noemail@neicon.ruКурушкоТ. В.KurushkaT. V.noemail@neicon.ruДаниленкоН. Г.DanilenkoN. G.noemail@neicon.ruИнститут генетики и цитологии Национальной Академии Наук БеларусиРоссияMinsk, BelarusRussian FederationРеспубликанский научно-практический центр «Кардиология»РоссияMinsk, BelarusRussian Federation20180111201817114852Copyright © Сивицкая Л.Н., Вайханская Т.Г., Левданский О.Д., Курушко Т.В., Даниленко Н.Г., 20182018Сивицкая Л.Н., Вайханская Т.Г., Левданский О.Д., Курушко Т.В., Даниленко Н.Г.Sivitskaya L.N., Vaikhanskaya T.G., Liaudanski A.D., Kurushka T.V., Danilenko N.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/604

В статье представлена семья, в которой на протяжении двух поколений регистрировались случаи дилатационной кардиомиопатии (ДКМП). Целью исследования было определить генетическую причину развития этого заболевания. Материалом служили образцы ДНК, полученные из буккального эпителия пробанда и членов семьи. Методы: клинические и лабораторные методы для установления и верификации диагноза, NGS и прямое секвенирование для определения патогенного варианта, вызвавшего развитие кардиомиопатии. Результаты: выявлена гетерозиготная мутация c.1901G>A в гене фактора альтернативного сплайсинга RBM20 (10q25.2), приводящая к замещению высоко консервативного аргининового остатка на глутаминовый в RS-домене белка - p.R634Q. Ее носительство косегрегировало с фенотипом ДКМП у членов семьи. Мутации в этом гене приводят к нарушению альтернативного сплайсинга и образованию нетипичных вариантов зрелой мРНК. Приведены публикации о роли RBM20 в регулировании сплайсинга генов, экспрессируемых в сердечной мышце. Выводы: вариант c.1901G>A в гене RBM20 следует рассматривать как патогенный. Молекулярно-генетический анализ позволил уточнить диагноз пробанда и ее сына - ДКМП 1DD.

The article presents a family with cases of dilated cardiomyopathy (DCM) registered for two generations. The study aim was to determine the genetic cause of the disease development. Materials: DNA samples obtained from the buccal epithelium of the proband and family members. Methods: clinical and laboratory methods for diagnosis establishing and verifying, NGS and direct sequencing for the definition of the pathogenic variant leading to the cardiomyopathy. Results: a heterozygous mutation c.1901G> A was identified in the gene of the alternative splicing factor RBM20 (10q25.2), leading to the replacement of the highly conserved arginine residue by glutamine in the RS domain of the protein - p.R634Q. Its carriage co-segregated with the DCM phenotype in family members. Mutations in this gene lead to the alternative splicing disruption and the formation of atypical mRNA variants. Published articles about the splicing regulation of genes expressed in the cardiac muscle by RBM20 are reviewed. Conclusion: variant c.1901G>A in the RBM20 gene should be considered as pathogenic. The molecular genetic analysis specified the diagnosis of the proband and her son - DCM 1DD.

дилатационная кардиомиопатияRBM20альтернативный сплайсингNGSdilated cardiomyopathyRBM20alternative splicingNGSReferencesBeqqali A. Alternative splicing in cardiomyopathy. Biophys Rev. 2018;10(4):1061-1071.Beqqali A. Alternative splicing in cardiomyopathy. Biophys Rev. 2018;10(4):1061-1071.Brauch KM, Karst ML, Herron KJ, et al. Mutations in RNA binding protein gene cause familial dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2009;54(10):930-941.Brauch KM, Karst ML, Herron KJ, et al. Mutations in RNA binding protein gene cause familial dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2009;54(10):930-941.Li D, Morales A, Gonzalez-Quintana J, et al. Identification of novel mutations in RBM20 in patients with dilated cardiomyopathy. Clin Transl Sci. 2010;3(3):90-97.Li D, Morales A, Gonzalez-Quintana J, et al. Identification of novel mutations in RBM20 in patients with dilated cardiomyopathy. Clin Transl Sci. 2010;3(3):90-97.Refaat MM, Lubitz SA, Makino S, et al. Genetic variation in the alternative splicing regulator, RBM20, is associated with dilated cardiomyopathy. Heart Rhythm. 2012;9(3):390-396.Refaat MM, Lubitz SA, Makino S, et al. Genetic variation in the alternative splicing regulator, RBM20, is associated with dilated cardiomyopathy. Heart Rhythm. 2012;9(3):390-396.Kayvanpour E, Sedaghat-Hamedani F, Amr A et al. Genotype-phenotype associations in dilated cardiomyopathy: meta-analysis on more than 8000 individuals. Clin Res Cardiol (2017) 106: 127-139.Kayvanpour E, Sedaghat-Hamedani F, Amr A et al. Genotype-phenotype associations in dilated cardiomyopathy: meta-analysis on more than 8000 individuals. Clin Res Cardiol (2017) 106: 127-139.Maatz H, Jens M, Liss M, et al. RNA-binding protein RBM20 represses splicing to orchestrate cardiac pre-mRNA processing. J Clin Invest. 2014;124(8):3419-3430.Maatz H, Jens M, Liss M, et al. RNA-binding protein RBM20 represses splicing to orchestrate cardiac pre-mRNA processing. J Clin Invest. 2014;124(8):3419-3430.Zahr HC, Jaalouk DE. Exploring the crosstalk between LMNA and splicing machinery gene mutations in dilated cardiomyopathy. Front Genet. 2018;9:231.Zahr HC, Jaalouk DE. Exploring the crosstalk between LMNA and splicing machinery gene mutations in dilated cardiomyopathy. Front Genet. 2018;9:231.Wang K, Li M, Hakonarson H. ANNOVAR: Functional annotation of genetic variants from next-generation sequencing data. Nucleic Acids Research. 2010;38:e164Wang K, Li M, Hakonarson H. ANNOVAR: Functional annotation of genetic variants from next-generation sequencing data. Nucleic Acids Research. 2010;38:e164Ioannidis NM, Rothstein JH, Pejaver V, et al. REVEL: An Ensemble Method for Predicting the Pathogenicity of Rare Missense Variants. Am J Hum Genet. 2016;99(4):877-885.Ioannidis NM, Rothstein JH, Pejaver V, et al. REVEL: An Ensemble Method for Predicting the Pathogenicity of Rare Missense Variants. Am J Hum Genet. 2016;99(4):877-885.Guo W, Schafer S, Greaser ML, et al. RBM20, a gene for hereditary cardiomyopathy, regulates titin splicing. Nat med. 2012;18(5):766-773.Guo W, Schafer S, Greaser ML, et al. RBM20, a gene for hereditary cardiomyopathy, regulates titin splicing. Nat med. 2012;18(5):766-773.Guo W, Sun M. RBM20, a potential target for treatment of cardiomyopathy via titin isoform switching. Biophys Rev. 2018;10(1):15-25.Guo W, Sun M. RBM20, a potential target for treatment of cardiomyopathy via titin isoform switching. Biophys Rev. 2018;10(1):15-25.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.