medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2018.11.29-33medgen-601Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHЭпигенетическая модификация Х-сцепленных CNV в норме и патологииEpigenetic modification of X-linked CNV in norm and pathologyТолмачёваЕ. Н.TolmachevaE. N.Kate.tolmacheva@medgenetics.ruКашевароваА. А.KashevarovaA. A.noemail@neicon.ruНазаренкоЛ. П.NazarenkoL. P.noemail@neicon.ruСкрябинН. А.SkryabinN. A.noemail@neicon.ruФоноваЕ. А.FonovaE. A.noemail@neicon.ruБеляеваЕ. О.BelyaevaE. O.noemail@neicon.ruСалюковаО. А.SaliukovaO. A.noemail@neicon.ruМинайчеваЛ. И.MinaychevaL. I.noemail@neicon.ruПавловаК. А.PavlovaK. A.noemail@neicon.ruЗатулаЛ. А.ZatulaL. A.noemail@neicon.ruЛебедевИ. Н.LebedevI. N.noemail@neicon.ruНаучно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН; Сибирский государственный медицинский университетРоссияSiberian State Medical UniversityRussian FederationНаучно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр РАНРоссияResearch Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center of Russian Academy of SciencesRussian FederationСибирский государственный медицинский университетРоссияSiberian State Medical UniversityRussian Federation20180111201817112933Copyright © Толмачёва Е.Н., Кашеварова А.А., Назаренко Л.П., Скрябин Н.А., Фонова Е.А., Беляева Е.О., Салюкова О.А., Минайчева Л.И., Павлова К.А., Затула Л.А., Лебедев И.Н., 20182018Толмачёва Е.Н., Кашеварова А.А., Назаренко Л.П., Скрябин Н.А., Фонова Е.А., Беляева Е.О., Салюкова О.А., Минайчева Л.И., Павлова К.А., Затула Л.А., Лебедев И.Н.Tolmacheva E.N., Kashevarova A.A., Nazarenko L.P., Skryabin N.A., Fonova E.A., Belyaeva E.O., Saliukova O.A., Minaycheva L.I., Pavlova K.A., Zatula L.A., Lebedev I.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/601

Актуальность: Процесс инактивации Х-хромосомы в женском организме происходит равновероятно, тогда как отклонения в сторону преимущественной инактивации одного из родительских гомологов могут свидетельствовать о наличии в нём мутаций и приводить к развитию наследственной патологии у потомства. Цель: Идентификация Х-сцепленных локусов, эпигенетические модификации которых могут компенсировать развитие патологического фенотипа. Материалы и методы: Обследовано 111 женщин с невынашиванием беременности и 47 женщин, не имеющих спонтанных абортов в анамнезе. С использованием метилчувствительной ПЦР и микроматричного хромосомного анализа проанализированы Х-сцепленные вариации в числе копий повторов ДНК (CNV) в лимфоцитах периферической крови женщин с экстремальным смещением инактивации Х-хромосомы. Результаты: Частота экстремального смещения Х-инактивации среди женщин с невынашиванием беременности и в контрольной группе составила 9 и 4% соответственно (p>0,05). У 8 женщин с экстремальным смещением инактивации и невынашиванием беременности идентифицированы Х-сцепленные CNV в Xp11.23, Xp22.33, Xq24 и Xq28, а также проанализирован их генный состав. Показано, что большая часть идентифицированных СNV тем или иным образом связана с развитием Х-сцепленных форм умственной отсталости. Выводы: Эпигенетическая модификация Х-сцепленных CNV компенсирует их фенотипическое проявление у женщин-носительниц. В то же время, отсутствие компенсаторных эпигенетических модификаций может явиться фактором риска рождения ребенка с Х-сцепленной формой наследственной болезни или нарушения эмбрионального развития, несовместимого с живорождением.

Introduction: The process of the X chromosome inactivation in females is random, while preferential inactivation of one of the parental homologues may indicate the presence of mutations in it and lead to the development of hereditary pathology in the offspring. Aim: Identification of X-linked loci the epigenetic modifications of which can compensate for the development of a pathological phenotype. Materials and methods: 111 women with miscarriage and 47 women with no history of spontaneous abortions were examined. Using methyl-sensitive PCR and array comparative genomic hybridization, X-linked copy number variations (CNV) were analyzed in blood lymphocytes of women with an extreme skewing of X chromosome inactivation. Results: The incidence of extreme skewing of X chromosome inactivation in women with miscarriage and in the control group was 9 and 4%, respectively (p>0.05). In 8 women with an extreme skewing of inactivation and miscarriage X-linked CNVs at Xp11.23, Xp22.33, Xq24 and Xq28 were identified and their gene content was analyzed. It was shown that most of the identified CNVs were in one way or another associated with the development of X-linked forms of mental retardation. Conclusions: The epigenetic modification of X-linked CNVs compensates for their phenotypic manifestation in female carriers. At the same time, the absence of compensatory epigenetic/

асимметричная инактивация Х-хромосомыСNVневынашивание беременностиskewed X-chromosome inactivationCNVmiscarriageReferencesSui Y., Chen Q., Sun X. Association of skewed X chromosome inactivation and idiopathic recurrent spontaneous abortion: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2015 Aug;31(2):140-148.Sui Y., Chen Q., Sun X. Association of skewed X chromosome inactivation and idiopathic recurrent spontaneous abortion: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2015 Aug;31(2):140-148.Thunstrom А., Sodermark L., Ivarsson L., Samuelsson L., Stefanova M. UBE2A deficiency syndrome: a report of two unrelated cases with large Xq24 deletions encompassing UBE2A gene. Am J Med Genet A. 2015 Jan;167A(1):204-210.Thunstrom А., Sodermark L., Ivarsson L., Samuelsson L., Stefanova M. UBE2A deficiency syndrome: a report of two unrelated cases with large Xq24 deletions encompassing UBE2A gene. Am J Med Genet A. 2015 Jan;167A(1):204-210.Tsurusaki Y., Ohashi I., Enomoto Y. et al. A novel UBE2A mutation causes X-linked intellectual disability type Nascimento. Hum Genome Var. 2015 Jгn;4:17019.Tsurusaki Y., Ohashi I., Enomoto Y. et al. A novel UBE2A mutation causes X-linked intellectual disability type Nascimento. Hum Genome Var. 2015 Jгn;4:17019.Verkerk A.J.M.H., Zeidler S., Breedveld G. et al. CXorf56, a dendritic neuronal protein, identified as a new candidate gene for X-linked intellectual disability. Eur J Hum Genet. 2018 Apr;26(4):552-560.Verkerk A.J.M.H., Zeidler S., Breedveld G. et al. CXorf56, a dendritic neuronal protein, identified as a new candidate gene for X-linked intellectual disability. Eur J Hum Genet. 2018 Apr;26(4):552-560.Толмачёва Е.Н., Васильев С.А., Саженова Е.А. и др. Асимметричная инактивация Х-хромосомы у внутриутробно погибших эмбрионов человека. Цитология. 2015, 57(11): 808-812.Толмачёва Е.Н., Васильев С.А., Саженова Е.А. и др. Асимметричная инактивация Х-хромосомы у внутриутробно погибших эмбрионов человека. Цитология. 2015, 57(11): 808-812.Mithani S.K., Smith I.M., Califano J.A. Use of integrative epigenetic and cytogenetic analyses to identify novel tumor-suppressor genes in malignant melanoma. Melanoma Res. 2011 Aug;21(4):298-307.Mithani S.K., Smith I.M., Califano J.A. Use of integrative epigenetic and cytogenetic analyses to identify novel tumor-suppressor genes in malignant melanoma. Melanoma Res. 2011 Aug;21(4):298-307.Yan Z., Fedorov S.A., Mumby M.C., Williams R.S. PR48, a novel regulatory subunit of protein phosphatase 2A, interacts with Cdc6 and modulates DNA replication in human cells. Mol Cell Biol. 2000 Feb;20(3):1021-1029.Yan Z., Fedorov S.A., Mumby M.C., Williams R.S. PR48, a novel regulatory subunit of protein phosphatase 2A, interacts with Cdc6 and modulates DNA replication in human cells. Mol Cell Biol. 2000 Feb;20(3):1021-1029.База данных GENE: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene 1.08.2018База данных GENE: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene 1.08.2018El-Hattab A.W., Fang P., Jin W. et al. Int22h-1/int22h-2-mediated Xq28 rearrangements: intellectual disability associated with duplications and in utero male lethality with deletions. J Med Genet. 2011 Dec;48(12):840-850.El-Hattab A.W., Fang P., Jin W. et al. Int22h-1/int22h-2-mediated Xq28 rearrangements: intellectual disability associated with duplications and in utero male lethality with deletions. J Med Genet. 2011 Dec;48(12):840-850.Morin R.D., O’Connor M.D., Griffith M. et al. Application of massively parallel sequencing to microRNA profiling and discovery in human embryonic stem cells. Genome Res. 2008 Apr;18(4):610-621.Morin R.D., O’Connor M.D., Griffith M. et al. Application of massively parallel sequencing to microRNA profiling and discovery in human embryonic stem cells. Genome Res. 2008 Apr;18(4):610-621.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.