medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.1234/XXXX-XXXX-2015-10-36-41medgen-60Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHИсследование полиморфизмов гена CYP2C9 у женщин, принимающих вальпроатыStudy of CYP2C9 gene polymorphism in women taking valproateДмитренкоД. В.DmitrenkoD. V.mart2802@yandex.ruШнайдерН. А.ShnayderN. A.noemail@neicon.ruГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияKrasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voyno-Yasenetsky, Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation20151606201614103641Copyright © Дмитренко Д.В., Шнайдер Н.А., 20162016Дмитренко Д.В., Шнайдер Н.А.Dmitrenko D.V., Shnayder N.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/60

Цель исследования - изучение частоты носительства полиморфных аллельных вариантов гена CYP2C9 , кодирующего изофермент 2С9 цитохрома Р450 печени, у женщин детородного возраста и ассоциации носительства полиморфизмов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 с уровнем вальпроевой кислоты (ВК) и вальпроат-индуцированными нежелательными явлениями. Всего выделено ДНК у 148/199 (74,4%) пациенток, принимающих вальпроаты. Гетерозиготное носительство полиморфного аллельного варианта CYP2C9*2 выявлено в 12,2% случаев, гетерозиготное носительство полиморфного аллельного варианта CYP2C9*3 - в 18,9% случаев, компаунд-гетерозиготный генотип (генотип CYP2C9*2/*3) диагностирована в 1,4% случае. Частота случаев накопления ВК в крови у женщин с компаунд-гетерозиготным генотипом CYP2C9*2/*3 была в 8 раз выше, чем при гомозиготном носительстве «нормального» аллельного варианта CYP2C9*1; а у гетерозиготных носительниц CYP2C9*2 и CYP2C9*3 соответственно в 2,6 раза и 3 раза выше, чем при гомозиготном носительстве «дикого» аллельного варианта CYP2C9*1. В целом, больший риск замедления метаболизма ВК в печени отмечен у гетерозиготных носительниц аллельного варианта CYP2C9*2.

This research objective was to explore the frequencies of polymorphic allelic variants of CYP2C9 gene, which encodes 2C9 isoenzyme of P450 liver cytochrome, in women of childbearing age, and the association of carriage of CYP2C9*2 and CYP2C9*3 polymorphic variants with valproic acid (VA) level and valproate-induced side effects. Methods: we examined DNA of 148/199 (74.4%) female patients taking valproate. Results: heterozygous carriage of CYP2C9*2 allele was found in 12.2% cases, heterozygous carriage of CYP2C9*3 found in 18.9%, and the compound heterozygote (genotype CYP2C9*2/*3) was diagnosed in 1.4% cases. Incidence of valproic acid cumulation in the compound heterozygote CYP2C9*2/*3 female carriers was 8 times higher than that in homozygous female carriers of CYP2C9*1 ‘wild’ allele; and this incidence in heterozygous female carriers of CYP2C9*2 and CYP2C9*3 was, respectively, 2.6 times and 3 times higher than that in the homozygous carriers of CYP2C9*1.

однонуклеотидные полиморфизмыCYP2C9вальпроатыэпилепсияsingle nucleotide polymorphismsCYP2C9valproatesepilepsyReferencesКаримов Х.Я., Азимова С.Б., Бобоев К.Т. Анализ генотипических вариантов полиморфизма гена CYP2C9 в узбекской популяции // Междунар. мед. журн. - 2012. - № 4. - С. 106-109.Каримов Х.Я., Азимова С.Б., Бобоев К.Т. Анализ генотипических вариантов полиморфизма гена CYP2C9 в узбекской популяции // Междунар. мед. журн. - 2012. - № 4. - С. 106-109.Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. - М.: Реафарм, 2004. - 144 с.Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. - М.: Реафарм, 2004. - 144 с.Михеева Ю.А., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В. и др. Полиморфизм гена цитохрома Р450 2С9 (CYP2C9) и безопасность терапии варфарином // Кардиология. - 2008. - № 48. - С. 52-57.Михеева Ю.А., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В. и др. Полиморфизм гена цитохрома Р450 2С9 (CYP2C9) и безопасность терапии варфарином // Кардиология. - 2008. - № 48. - С. 52-57.Обжерина А.Ю., Сычев Д.А., Муравьев Ю.В. и др. Полиморфизм CYP2C9: новый фактор риска развития желудочно-кишечных осложнений при применении нестероидных противоспалительных препаратов // Клин. фармакология и фармакоэкономика. - 2009. - № 5. - С. 20-25.Обжерина А.Ю., Сычев Д.А., Муравьев Ю.В. и др. Полиморфизм CYP2C9: новый фактор риска развития желудочно-кишечных осложнений при применении нестероидных противоспалительных препаратов // Клин. фармакология и фармакоэкономика. - 2009. - № 5. - С. 20-25.Сироткина О.В., Улитина А.С., Тараскина А.Е. и др. Аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена цитохрома CYP2C9 в популяции Санкт-Петербурга и их клиническое значение при антикоагулянтной терапии варфарином // Рос. кардиол. журн. - 2004. - № 6. - С. 47-51.Сироткина О.В., Улитина А.С., Тараскина А.Е. и др. Аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена цитохрома CYP2C9 в популяции Санкт-Петербурга и их клиническое значение при антикоагулянтной терапии варфарином // Рос. кардиол. журн. - 2004. - № 6. - С. 47-51.Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В. и др. Клиническая фармакогенетика. - М.: Гэотар-Медиа, 2007. - 230 с.Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В. и др. Клиническая фармакогенетика. - М.: Гэотар-Медиа, 2007. - 230 с.Шнайдер Н.А., Сычев Д.А., Пилюгина М.С., Дмитренко Д.В., Бочанова Е.Н., Шаповалова Е.А. Значение фармакогенетики вальпроевой кислоты в индивидуальном подходе к лечению страдающих эпилепсией женщин фертильного возраста // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Выпуск 2 Эпилепсия. - 2011. - Т. 111, №5. - С. 31-37.Шнайдер Н.А., Сычев Д.А., Пилюгина М.С., Дмитренко Д.В., Бочанова Е.Н., Шаповалова Е.А. Значение фармакогенетики вальпроевой кислоты в индивидуальном подходе к лечению страдающих эпилепсией женщин фертильного возраста // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Выпуск 2 Эпилепсия. - 2011. - Т. 111, №5. - С. 31-37.Aynacioglu A.S., Brockmoller J., Bauer S. et al. Frequency of cytochrome P450 CYP2C9 variants in a Turkish population and functional relevance for phenytoin // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol. 483. - P. 409-415.Aynacioglu A.S., Brockmoller J., Bauer S. et al. Frequency of cytochrome P450 CYP2C9 variants in a Turkish population and functional relevance for phenytoin // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol. 483. - P. 409-415.Azarpira N., Namazi S., Hendijani F. et al. Investigation of allele and genotype frequencies of CYP2C9, CYP2C19 and VKORC1 in Iran // Pharmacol. Rep. - 2010. - Vol. 62. - P. 740-746.Azarpira N., Namazi S., Hendijani F. et al. Investigation of allele and genotype frequencies of CYP2C9, CYP2C19 and VKORC1 in Iran // Pharmacol. Rep. - 2010. - Vol. 62. - P. 740-746.Bae J.-W., Kim H.-K., Kim J.-H. et al. Allele and genotype frequencies of CYP2C9 in a Korean population // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2005. - Vol. 60. - P. 18-422. 159.Bae J.-W., Kim H.-K., Kim J.-H. et al. Allele and genotype frequencies of CYP2C9 in a Korean population // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2005. - Vol. 60. - P. 18-422. 159.Bozina N., Granic P., Lalic Z. et al. Genetic polymorphisms of cytochromes P450: CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6 in Croatian population // Croat. Med. J. - 2003. - Vol. 44, № 4. - P. 425-428.Bozina N., Granic P., Lalic Z. et al. Genetic polymorphisms of cytochromes P450: CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6 in Croatian population // Croat. Med. J. - 2003. - Vol. 44, № 4. - P. 425-428.Brusturean-Bota E., Trifa A.P., Coadа C.A. et al. Impact of CYP2C9 genetic polymorphisms on valproate dosage, plasma concentrations of valproate and clinical response to valproate // Hum. Veterinary Med. Int. J. Bioflux Soc. - 2013. - Vol. 5, № 3. - P. 94-98.Brusturean-Bota E., Trifa A.P., Coadа C.A. et al. Impact of CYP2C9 genetic polymorphisms on valproate dosage, plasma concentrations of valproate and clinical response to valproate // Hum. Veterinary Med. Int. J. Bioflux Soc. - 2013. - Vol. 5, № 3. - P. 94-98.Dmitrenko D., Shnayder N., Muravieva A., Govorina Y. The Influence of CYP2C9 genetic polimorphisms on the plasma concentrations of valproic acid concentration in women of childbearing age with epilepsy // LATDMCT European Conference «Therapeutic Drug Monitoring Personalised Pharmakotherapy»: Book of abstracts and Congress Programme. - Prague, Proxima. - 2014. - P. 59-60.Dmitrenko D., Shnayder N., Muravieva A., Govorina Y. The Influence of CYP2C9 genetic polimorphisms on the plasma concentrations of valproic acid concentration in women of childbearing age with epilepsy // LATDMCT European Conference «Therapeutic Drug Monitoring Personalised Pharmakotherapy»: Book of abstracts and Congress Programme. - Prague, Proxima. - 2014. - P. 59-60.Ho P.C., Abbott F.S., Zanger U.M. Influence of CYP2C9 genotypes on the formation of a hepatotoxic metabolite of valproic acid in human liver microsomes // Pharmacogenomics J. - 2003. - Vol. 3, № 6. - P. 335-342.Ho P.C., Abbott F.S., Zanger U.M. Influence of CYP2C9 genotypes on the formation of a hepatotoxic metabolite of valproic acid in human liver microsomes // Pharmacogenomics J. - 2003. - Vol. 3, № 6. - P. 335-342.Kasperaviciute D., Sisodiya S.M. Epilepsy pharmacogenetics // Pharmacogenomics. - 2009. - Vol. 10. - P. 817-836.Kasperaviciute D., Sisodiya S.M. Epilepsy pharmacogenetics // Pharmacogenomics. - 2009. - Vol. 10. - P. 817-836.Kiang T.K., Ho P.C., Anari M.R. et al. Contribution of CYP2C9, CYP2A6, and CYP2B6 to valproic acid metabolism in hepatic microsomes from individuals with the CYP2C9*1/CYP2C9*1 genotype // Toxicol. Sci. - 2006. - Vol. 94, № 2. - P. 261-271.Kiang T.K., Ho P.C., Anari M.R. et al. Contribution of CYP2C9, CYP2A6, and CYP2B6 to valproic acid metabolism in hepatic microsomes from individuals with the CYP2C9*1/CYP2C9*1 genotype // Toxicol. Sci. - 2006. - Vol. 94, № 2. - P. 261-271.Kumari R., Lakhan R., Garg R.K. et al. Pharmacogenomic association study on the role of drug metabolizing, drug transporters and drug target gene polymorphisms in drug-resistant epilepsy in a north Indian population // Indian J. Human. Gen. - 2011. - Vol. 17, № 4. - P. 32-40.Kumari R., Lakhan R., Garg R.K. et al. Pharmacogenomic association study on the role of drug metabolizing, drug transporters and drug target gene polymorphisms in drug-resistant epilepsy in a north Indian population // Indian J. Human. Gen. - 2011. - Vol. 17, № 4. - P. 32-40.Rosemary J., Adithan C. The pharmacogenetics of CYP2C9 and CYP2C19: ethnic variation and clinical significance // Curr. Clin. Pharmacol. - 2007. - Vol. 2, № 1. - P. 93-109.Rosemary J., Adithan C. The pharmacogenetics of CYP2C9 and CYP2C19: ethnic variation and clinical significance // Curr. Clin. Pharmacol. - 2007. - Vol. 2, № 1. - P. 93-109.Saruwatari J., Ishitsu T., Nakagawa K. Update on the genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes in antiepileptic drug therapy // Pharmaceuticals. - 2010. - Vol. 3. - P. 2709-2732.Saruwatari J., Ishitsu T., Nakagawa K. Update on the genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes in antiepileptic drug therapy // Pharmaceuticals. - 2010. - Vol. 3. - P. 2709-2732.Scordo M.G., Aklillu E., Yasar U. et al. Genetic polymorphism of cytochrome P450 2C9 in a Caucasian and a black African population // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2001. - Vol. 52, № 4. - P. 447-450.Scordo M.G., Aklillu E., Yasar U. et al. Genetic polymorphism of cytochrome P450 2C9 in a Caucasian and a black African population // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2001. - Vol. 52, № 4. - P. 447-450.Seng K.C., Gin G.G., Sangkar J.V. et al. Frequency of cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) alleles in three ethnic groups in Malaysia // Asia Pacific J. Mol. Biol. Biotech. - 2003. - Vоl. 1. - P. 83-91.Seng K.C., Gin G.G., Sangkar J.V. et al. Frequency of cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) alleles in three ethnic groups in Malaysia // Asia Pacific J. Mol. Biol. Biotech. - 2003. - Vоl. 1. - P. 83-91.Takahashi H., Echizen H. Pharmacogenetics of warfarin elimination and its clinical implications // Clin. Pharmacokinet. - 2001. - Vol. 40. - P. 587-603.Takahashi H., Echizen H. Pharmacogenetics of warfarin elimination and its clinical implications // Clin. Pharmacokinet. - 2001. - Vol. 40. - P. 587-603.Tan L., Yu J.T., Sun Y.P. et al. The influence of cytochrome oxidase CYP2A6, CYP2B6, and CYP2C9 polymorphisms on the plasma concentrations of valproic acid in epileptic patients // Clin. Neurol. Neurosurg. - 2010. - Vol. 112, № 4. - P. 320-323.Tan L., Yu J.T., Sun Y.P. et al. The influence of cytochrome oxidase CYP2A6, CYP2B6, and CYP2C9 polymorphisms on the plasma concentrations of valproic acid in epileptic patients // Clin. Neurol. Neurosurg. - 2010. - Vol. 112, № 4. - P. 320-323.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.