medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2018.11.11-14medgen-597Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHСпектры герминальных и соматических мутаций при диффузном и интестинальном типах рака желудкаSpectra of germline and somatic mutations in diffuse and intestinal types of gastric cancerНемцоваМ. В.NemtsovaM. V.noemail@neicon.ruКалинкинА. И.KalinkinA. I.noemail@neicon.ruТанасА. С.TanasA. S.noemail@neicon.ruХоробрыхТ. В.KhorobrykhT. V.noemail@neicon.ruБыковИ. И.BykovI. I.noemail@neicon.ruКирилловаК. И.KirillovaK. I.noemail@neicon.ruАлексееваЕ. А.AlekseevaE. A.noemail@neicon.ruКузнецоваЕ. Б.KuznetsovaE. B.kuznetsova.k@bk.ruЗалетаевД. В.ZaletaevD. V.noemail@neicon.ruСтрельниковВ. В.StrelnikovV. V.noemail@neicon.ruФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияResearch Centre for Medical Genetics; I.M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityRussian FederationФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияResearch Centre for Medical Genetics; Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationПервый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityRussian FederationФГБНУ «Медико-генетический научный центр»РоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian Federation20180111201817111114Copyright © Немцова М.В., Калинкин А.И., Танас А.С., Хоробрых Т.В., Быков И.И., Кириллова К.И., Алексеева Е.А., Кузнецова Е.Б., Залетаев Д.В., Стрельников В.В., 20182018Немцова М.В., Калинкин А.И., Танас А.С., Хоробрых Т.В., Быков И.И., Кириллова К.И., Алексеева Е.А., Кузнецова Е.Б., Залетаев Д.В., Стрельников В.В.Nemtsova M.V., Kalinkin A.I., Tanas A.S., Khorobrykh T.V., Bykov I.I., Kirillova K.I., Alekseeva E.A., Kuznetsova E.B., Zaletaev D.V., Strelnikov V.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/597

Актуальность. Рак желудка (РЖ) - одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний, занимающее пятое место в мире по заболеваемости и третье - по смертности среди всех злокачественных новообразований. До недавнего времени классификация РЖ основывалась преимущественно на гистологических критериях. Цель. Охарактеризовать спектры мутаций генов, вовлеченных в канцерогенез РЖ, в различных гистологических типах опухолей, и провести поиск новых мутаций в этих генах у российских пациентов. Материалы и методы. Для анализа 52 образцов РЖ и парных им образцов морфологически неизмененной ткани применили метод NGS с использованием двух панелей праймеров - Ion AmpliSeq Cancer Hotspot Panel v2, широко используемой в мире для анализа «горячих точек» в генах, вовлеченных в онкогенез, и разработанной нами панели для секвенирования генов, вовлеченных в развитие РЖ. Результаты. При использовании двух панелей выявлено 20 генетических вариантов, характеризующихся исключительно низкими популяционными частотами (не выше 0,00004, согласно базе данных gnomAD), и 19 ранее не описанных генетических вариантов. Показано статистически значимое обогащение выборки опухолей интестинального гистологического типа соматическими миссенс-мутациями в гене TP53 . Герминальный статус определен для 4 новых генетических вариантов в генах RB1 , SMO и CDH1 .

Background. Gastric cancer (GC) is one of the most common oncological diseases, with the fifth place in the world in terms of morbidity and the third on mortality among all malignant neoplasms. Until recently, the classification of GC was based mainly on histological criteria. Objective. To characterize the spectra of gene mutations in various histological types of gastric tumors, and to search for novel mutations in the Russian patients. Material and methods. To analyze 52 GC samples and the samples of morphologically unaltered tissues from the same patients, we have used NGS with two panels, an Ion AmpliSeq Cancer Hotspot Panel v2, widely used for the analysis of «hot spots» in cancer related genes, and an in-house panel developed for sequencing the genes involved in gastric carcinogenesis. Results. In total, with two panels, we have identified 20 genetic variants with exceptionally low general population frequencies (no higher than 0.00004 according to the gnomAD database), and 19 genetic variants that have never been reported previously. We report a statistically significant enrichment of a cohort of intestinal tumors with somatic missense mutations in the TP53 gene compared to diffuse tumors. The germline status was determined for 4 novel genetic variants, in the RB1 , SMO and CDH1 genes.

рак желудкамутациисеквенирование ДНКNGSGastric cancermutationsDNA sequencingNGSReferencesTorre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012. CA: a cancer journal for clinicians. 2015;65(2):87-108.Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012. CA: a cancer journal for clinicians. 2015;65(2):87-108.Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so called intestinal type carcinoma: an attempt at a histoclinical classification. Acta Pathologica Microbiologica Scandinavica. 1965;64(1):31-49.Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so called intestinal type carcinoma: an attempt at a histoclinical classification. Acta Pathologica Microbiologica Scandinavica. 1965;64(1):31-49.Hamilton SR, Aaltonen LA (Eds.). Pathology and genetics of tumours of the digestive system. 2000;Vol.48. Lyon:: IARC press.Hamilton SR, Aaltonen LA (Eds.). Pathology and genetics of tumours of the digestive system. 2000;Vol.48. Lyon:: IARC press.Пирогов СС, Соколов ВВ, Беляков ММ, Каприн АД. Ранний рак желудка: современный взгляд на проблему. Сибирский онкологический журнал. 2017;16(5):71-86.Пирогов СС, Соколов ВВ, Беляков ММ, Каприн АД. Ранний рак желудка: современный взгляд на проблему. Сибирский онкологический журнал. 2017;16(5):71-86.Katona BW, Rustgi AK. Gastric cancer genomics: advances and future directions. Cellular and molecular gastroenterology and hepatology. 2017;3(2):211-217.Katona BW, Rustgi AK. Gastric cancer genomics: advances and future directions. Cellular and molecular gastroenterology and hepatology. 2017;3(2):211-217.Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014;513(7517):202-209.Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014;513(7517):202-209.Cristescu R, Lee J, Nebozhyn M, et al. Molecular analysis of gastric cancer identifies subtypes associated with distinct clinical outcomes. Nature medicine. 2015;21(5):449-456.Cristescu R, Lee J, Nebozhyn M, et al. Molecular analysis of gastric cancer identifies subtypes associated with distinct clinical outcomes. Nature medicine. 2015;21(5):449-456.Costa-Guda J, Soong CP, Parekh VI, Agarwal, SK, Arnold A. Germline and somatic mutations in cyclin-dependent kinase inhibitor genes CDKN1A, CDKN2B, and CDKN2C in sporadic parathyroid adenomas. Hormones and Cancer.2013;4(5):301-307.Costa-Guda J, Soong CP, Parekh VI, Agarwal, SK, Arnold A. Germline and somatic mutations in cyclin-dependent kinase inhibitor genes CDKN1A, CDKN2B, and CDKN2C in sporadic parathyroid adenomas. Hormones and Cancer.2013;4(5):301-307.Zauber NP, Sabbath Solitare M, Marotta S, et al. Clinical and genetic findings in an Ashkenazi Jewish population with colorectal neoplasms. Cancer. 2005;104(4):719-729.Zauber NP, Sabbath Solitare M, Marotta S, et al. Clinical and genetic findings in an Ashkenazi Jewish population with colorectal neoplasms. Cancer. 2005;104(4):719-729.Risinger JI, Berchuck A, Kohler MF, Boyd J. Mutations of the E-cadherin gene in human gynecologic cancers. Nature genetics. 1994;7(1), 98-102.Risinger JI, Berchuck A, Kohler MF, Boyd J. Mutations of the E-cadherin gene in human gynecologic cancers. Nature genetics. 1994;7(1), 98-102.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.