medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2018.10.35-37medgen-591Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHПерспективы и ограничения редактирования кариотипа и хромосомной терапииPerspectives and limitations of karyotype editing and chromosome therapyКашевароваА. А.KashevarovaA. A.anna.kashevarova@medgenetics.ruСеровО. Л.SerovO. L.noemail@neicon.ruЛебедевИ. Н.LebedevI. N.noemail@neicon.ruНаучно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН, ТомскРоссияResearch Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences, TomskRussian FederationФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН», НовосибирскРоссияInstitute of Cytology and Genetics, Russian Academy of Sciences, Siberian Branch, NovosibirskRussian Federation20180110201817103537Copyright © Кашеварова А.А., Серов О.Л., Лебедев И.Н., 20182018Кашеварова А.А., Серов О.Л., Лебедев И.Н.Kashevarova A.A., Serov O.L., Lebedev I.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/591

Хромосомные болезни - генетически обусловленные заболевания, проявляющиеся разнообразными симптомами. Несмотря на высокую частоту хромосомных аномалий и их клиническую значимость, подходов к эффективному лечению пациентов, а тем более, к коррекции крупных хромосомных дефектов не существует. Предложено несколько способов элиминации мутантной хромосомы из клетки: через спонтанную потерю кольцевой хромосомы при культивировании индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) и путем удаления ее центромеры с использованием системы CRISPR/Cas9. Показано, что кольцевую хромосому можно создать искусственно при использовании CRISPR/Cas9-технологии. Нами апробирован первый подход по элиминации кольцевой хромосомы и показано, что при культивировании ИПСК кольцевая хромосома 13 образует стабильные фрагменты, тогда как кольцевая хромосома 22 неизменно наследуется в ряду клеточных поколений. Очевидно, потеря кольцевой хромосомы в ИПСК не является строго универсальным процессом, а технологии, которые могут лечь в основу хромосомной терапии, требуют значительной доработки.

Chromosome diseases are genetically determined diseases, manifested by a variety of symptoms. Despite the high frequency of chromosome abnormalities and their clinical significance, there are no approaches to effective treatment of patients and to the correction of large chromosome defects. Several methods for the eliminating of the mutant chromosome from the cell are proposed: through spontaneous loss of the ring chromosome during the culturing of induced pluripotent stem cells (iPSC) and by removing its centromere using the CRISPR/Cas9 system. It was shown that the ring chromosome can be created using CRISPR/Cas9 technology. We tested the first approach for ring chromosome elimination and showed that during the culturing of iPSCs the ring chromosome 13 formed stable fragments, while the ring chromosome 22 was transmitted unchanged. Obviously, the loss of the ring chromosome in iPSCs is not strictly a universal process, and the technologies that can form the basis of chromosome therapy require considerable improvement.

коррекция кариотипахромосомная терапияИПСКкольцевая хромосомаCRISPR/Cas9karyotype correctionchromosome therapyinduced pluripotent stem cell (iPSC)ring chromosomeCRISPR/Cas9ReferencesBershteyn M, Hayashi Y, Desachy G et al. Cell-autonomous correction of ring chromosomes in human induced pluripotent stem cells. Nature. 2014;507(7490):99-103.Bershteyn M, Hayashi Y, Desachy G et al. Cell-autonomous correction of ring chromosomes in human induced pluripotent stem cells. Nature. 2014;507(7490):99-103.Adikusuma F, Williams N, Grutzner F et al. Targeted Deletion of an Entire Chromosome Using CRISPR/Cas9. Mol Ther. 2017;25(8):1736-1738.Adikusuma F, Williams N, Grutzner F et al. Targeted Deletion of an Entire Chromosome Using CRISPR/Cas9. Mol Ther. 2017;25(8):1736-1738.Zuo E, Huo X, Yao X et al. CRISPR/Cas9-mediated targeted chromosome elimination. 2017;18(1):224.Zuo E, Huo X, Yao X et al. CRISPR/Cas9-mediated targeted chromosome elimination. 2017;18(1):224.Mоller HD, Lin L, Xiang X et al. Circularization of genes and chromosome by CRISPR in human cells. bioRxiv 304493; doi: https://doi.org/10.1101/304493Mоller HD, Lin L, Xiang X et al. Circularization of genes and chromosome by CRISPR in human cells. bioRxiv 304493; doi: https://doi.org/10.1101/304493Кашеварова АА, Беляева ЕО, Никонов АМ и др. Спонтанная хромосомная нестабильность в клетках с кольцевой хромосомой как основа хромосомной терапии. 2017;162):18-26. (Kashevarova AA, Belyaeva EO, Nikonov AM et al. Spontaneous chromosomal instability in cells with a ring chromosome as the basis for chromosomal therapy. Medical genetics. 2017;162):18-26).Кашеварова АА, Беляева ЕО, Никонов АМ и др. Спонтанная хромосомная нестабильность в клетках с кольцевой хромосомой как основа хромосомной терапии. 2017;162):18-26. (Kashevarova AA, Belyaeva EO, Nikonov AM et al. Spontaneous chromosomal instability in cells with a ring chromosome as the basis for chromosomal therapy. Medical genetics. 2017;162):18-26).Gardner RJ, Amor DJ. Gardner and Sutherland’s chromosome abnormalities and genetic counseling. Oxford monographs on medical genetics. 2018;1268.Gardner RJ, Amor DJ. Gardner and Sutherland’s chromosome abnormalities and genetic counseling. Oxford monographs on medical genetics. 2018;1268.Pristyazhnyuk IE, Menzorov AG. Ring chromosomes: from formation to clinical potential. Protoplasma. 2018;255(2):439-449.Pristyazhnyuk IE, Menzorov AG. Ring chromosomes: from formation to clinical potential. Protoplasma. 2018;255(2):439-449.Kosztolаnyi G. Does «ring syndrome» exist? An analysis of 207 case reports on patients with a ring auto-some. Hum Genet. 1987;75(2):174-179.Kosztolаnyi G. Does «ring syndrome» exist? An analysis of 207 case reports on patients with a ring auto-some. Hum Genet. 1987;75(2):174-179.Kosztolаnyi G. The genetics and clinical characteristics of constitutional ring chromosomes. J Assoc Genet Technol. 2009;35(2):44-48.Kosztolаnyi G. The genetics and clinical characteristics of constitutional ring chromosomes. J Assoc Genet Technol. 2009;35(2):44-48.Sodre CP, Guiherme RS, Meloni VF et al. Ring chromosome instability evaluation in six patients with autosomal rings. Genet Mol Res. 2010;9:134-143.Sodre CP, Guiherme RS, Meloni VF et al. Ring chromosome instability evaluation in six patients with autosomal rings. Genet Mol Res. 2010;9:134-143.Conlin LK, Kramer W, Hutchinson AL et al. Molecular analysis of ring chromosome 20 syndrome reveals two distinct groups of patients. J Med Genet. 2011;48(1):1-9.Conlin LK, Kramer W, Hutchinson AL et al. Molecular analysis of ring chromosome 20 syndrome reveals two distinct groups of patients. J Med Genet. 2011;48(1):1-9.Kistenmacher ML, Punnett HH. Comparative behavior of ring chromosomes. Am J Hum Genet. 1970;22:304-331.Kistenmacher ML, Punnett HH. Comparative behavior of ring chromosomes. Am J Hum Genet. 1970;22:304-331.Guilherme RS, Meloni VF, Kim CA et al. Mechanisms of ring chromosome formation, ring instability and clinical consequences. BMC Medical Genetics. 2011;12:171.Guilherme RS, Meloni VF, Kim CA et al. Mechanisms of ring chromosome formation, ring instability and clinical consequences. BMC Medical Genetics. 2011;12:171.Korablev AN, Serova IA, Serov OL. Generation of megabase-scale deletions, inversions and duplications involving the Contactin-6 gene in mice by CRISPR/Cas9 technology. BMC Genet. 2017;18(1):112.Korablev AN, Serova IA, Serov OL. Generation of megabase-scale deletions, inversions and duplications involving the Contactin-6 gene in mice by CRISPR/Cas9 technology. BMC Genet. 2017;18(1):112.Liti G. Yeast chromosome numbers minimized using genome editing. Nature. 2018;https://doi.org/10.1038/d41586-018-05309-4.Liti G. Yeast chromosome numbers minimized using genome editing. Nature. 2018;https://doi.org/10.1038/d41586-018-05309-4.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.