medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2018.09.28-36medgen-582Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHСпектр мутаций в гене SCN4A у пациентов с недистрофическими миотониямиThe spectrum of SCN4A gene mutations in patients with nondystrophic myotoniasИвановаЕ. А.IvanovaE. A.noemail@neicon.ruДадалиЕ. Л.DadaliE. L.noemail@neicon.ruРуденскаяГ. Е.RudenskaiaG. E.noemail@neicon.ruФедотовВ. П.FedotovV. P.noemail@neicon.ruКурбатовС. А.KurbatovS. A.noemail@neicon.ruПоляковА. В.PoliakovA. V.noemail@neicon.ruФГБНУ «Медико-генетический научный центр»РоссияFederal State Budgetary Institution Research Centre for Medical GeneticsRussian FederationБУЗ Воронежской области «Воронежская областная клиническая больница № 1»РоссияBudgetary Health Care Institution of Voronezh Region «Сlinical Hospital of Voronezh region number 1»Russian FederationАвтономное Учреждение Здравоохранения Воронежской области «Воронежский областной клинический консультативно-диагностический центр»; Региональная общественная организация «Общество специалистов по нервно-мышечным болезням», Медицинский центр «Практическая неврология»РоссияAvtonomic Health Care Institution of Voronezh Region «Clinical Center for Consultation and Diagnosis»; Regional public organization «Society of specialists in neuromuscular diseases», Medical Center «Practical Neurology»Russian Federation2018010920181792836Copyright © Иванова Е.А., Дадали Е.Л., Руденская Г.Е., Федотов В.П., Курбатов С.А., Поляков А.В., 20182018Иванова Е.А., Дадали Е.Л., Руденская Г.Е., Федотов В.П., Курбатов С.А., Поляков А.В.Ivanova E.A., Dadali E.L., Rudenskaia G.E., Fedotov V.P., Kurbatov S.A., Poliakov A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/582

К группе недистрофических миотоний (НДМ) относятся «хлорные» и «натриевые» миотонии, обусловленные мутациями в генах CLCN1 и SCN4A . Полиморфизм клинических проявлений в группе НДМ обусловливает необходимость дифференциальной диагностики хлорных и натриевых миотоний путем молекулярно-генетического анализа. Целью данной работы является описание спектра мутаций гена SCN4A у пациентов из РФ с натриевыми миотониями. У 13 (54%) пациентов выявлены мутации в гене SCN4A . Пять из выявленных мутаций не описаны в литературе: c.205G>A (p.Gly69Arg), c.638G>A (p.Gly213Asp), c.2003T>C (p.Leu668Pro), c.2017C>G (p.Leu673Val), c.4137G>C (p.Gln1379His). Мутации выявлены у пациентов с диагнозами: миотония Томсена (n = 4), парамиотония Эйленбурга (n = 3), врожденная миотония (n = 2), гиперкалиемическийпаралич (n = 2), гипокалиемический паралич (n = 2). Спектр выявленных в ходе работы мутаций представлен миссенс-заменами, что соответствует данным литературы. Экзоны 12, 13 и 22 гена SCN4A можно считать «горячими», так как мутации в них обусловливают 77% случаев «натриевых» миотоний. Пациентам с диагнозом врожденная миотония и миотоноия Томсена целесообразно проводить молекулярно-генетический анализ гена SCN4A при отсутствии патогенных вариантов в гене CLCN1 .

Nondystrophic myotonias are a group of muscle channelopathies. Mutations of CLCN1 and SCN4A genes cause the dysfunction of chloric and sodium ion channels. There are chloric channel myotonias (Thomsen’s and Becker’s types) and sodium channel myotonias (paramyotonia of Eulenburg, HyperkalemicPeriodic paralysis with myotonia, Potassium-aggravated myotonia, Myotonia fluctuans). Patients need in molecular-genetic testing for a right diagnose because some forms of nondystrophic myotonias are very similar. The aim of this work is to describe the spectrum of SCN4A mutations in Russian patients with sodium channel myotonias. The SCN4A mutations were revealed in 13 patients (54%). Five of these mutations were novel: c.205G>A (p.Gly69Arg), c.638G>A (p.Gly213Asp), c.2003T>C (p.Leu668Pro), c.2017C>G (p.Leu673Val), c.4137G>C (p.Gln1379His). All mutations were missense. Mutations in the exons 12, 13 и 22 of SCN4A gene account for 77% causes of sodium channel myotonias. The SCN4A mutations were found in patients with Thomsen’s myotonia (n = 4), paramyotonia of Eulenburg (n = 3), myotonia congenita (n = 2), Hyperkalemic Periodic paralysis (n = 2), Hypokalemic Periodic paralysis (n = 2). It is expediently to make molecular genetic analysis of SCN4A gene for patients with Thomsen’s myotonia and myotonia congenita.

Nondystrophic myotoniasparamyotonia of EulenbergHyperkalemic Periodic paralysisHypokalemic paralysisTomsen’s myotoniaSCN4A geneReferencesИванова ЕА, Дадали ЕЛ, Федотов ВП, и др. Спектр мутаций в гене CLCN1 у пациентов с недистрофическими миотониями Томсена и Беккера. Генетика. 2012; 48(9):1113-1123.Иванова ЕА, Дадали ЕЛ, Федотов ВП, и др. Спектр мутаций в гене CLCN1 у пациентов с недистрофическими миотониями Томсена и Беккера. Генетика. 2012; 48(9):1113-1123.Zaharieva IT, Thor MG, Oates EC, et al. Loss-of-function mutations in SCN4A cause severe foetal hypokinesia or ‘classical’ congenital myopathy. Brain. 2016;139(Pt 3):674-691.Zaharieva IT, Thor MG, Oates EC, et al. Loss-of-function mutations in SCN4A cause severe foetal hypokinesia or ‘classical’ congenital myopathy. Brain. 2016;139(Pt 3):674-691.Jurkat-Rott K, Holzherr B, Fauler M, et al. Sodium channelopathies of skeletal muscle result from gain or loss of function. Pflugers Arch. 2010;460(2):239-248.Jurkat-Rott K, Holzherr B, Fauler M, et al. Sodium channelopathies of skeletal muscle result from gain or loss of function. Pflugers Arch. 2010;460(2):239-248.Koch MC, Ricker K, Otto M, et al. Linkage data suggesting allelic heterogeneity for paramyotonia congenita and hyperkalemic periodic paralysis on chromosome 17. Hum Genet. 1991;88(1):71-74.Koch MC, Ricker K, Otto M, et al. Linkage data suggesting allelic heterogeneity for paramyotonia congenita and hyperkalemic periodic paralysis on chromosome 17. Hum Genet. 1991;88(1):71-74.Lee SC, Kim HS, Park YE, et al. Clinical Diversity of SCN4A-Mutation-Associated Skeletal Muscle Sodium Channelopathy. J Clin Neurol. 2009;5(4):186-191.Lee SC, Kim HS, Park YE, et al. Clinical Diversity of SCN4A-Mutation-Associated Skeletal Muscle Sodium Channelopathy. J Clin Neurol. 2009;5(4):186-191.Trip J, Drost G, Ginjaar HB, et al. Redefining the clinical phenotypes of non-dystrophic myotonic syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80(6):647-652.Trip J, Drost G, Ginjaar HB, et al. Redefining the clinical phenotypes of non-dystrophic myotonic syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80(6):647-652.Trip J, Drost G, Verbove DJ, et al. In tandem analysis of CLCN1 and SCN4A greatly enhances mutation detection in families with non-dystrophic myotonia. Eur J Hum Genet. 2008;16(8):921-929.Trip J, Drost G, Verbove DJ, et al. In tandem analysis of CLCN1 and SCN4A greatly enhances mutation detection in families with non-dystrophic myotonia. Eur J Hum Genet. 2008;16(8):921-929.Sanger F, Air GM, Barrell BG, et al. Nucleotide sequence of bacteriophage phi X174 DNA. Nature. 1977;265(5596):687-695.Sanger F, Air GM, Barrell BG, et al. Nucleotide sequence of bacteriophage phi X174 DNA. Nature. 1977;265(5596):687-695.Рыжкова О, Кардымон О, Прохорчук Е, и др. Руководство по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS). Медицинская генетика. 2017;7(4-17.Рыжкова О, Кардымон О, Прохорчук Е, и др. Руководство по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS). Медицинская генетика. 2017;7(4-17.Kasama S, Kimura T, Kajiyama K, et al. [A case of muscle sodium channelopathy with markedly high value of serum creatine kinase and mild eyelid myotonia]. Rinsho Shinkeigaku. 2011;51(2):120-124.Kasama S, Kimura T, Kajiyama K, et al. [A case of muscle sodium channelopathy with markedly high value of serum creatine kinase and mild eyelid myotonia]. Rinsho Shinkeigaku. 2011;51(2):120-124.Rojas CV, Wang JZ, Schwartz LS, et al. A Met-to-Val mutation in the skeletal muscle Na+ channel alpha-subunit in hyperkalaemic periodic paralysis. Nature. 1991;354(6352):387-389.Rojas CV, Wang JZ, Schwartz LS, et al. A Met-to-Val mutation in the skeletal muscle Na+ channel alpha-subunit in hyperkalaemic periodic paralysis. Nature. 1991;354(6352):387-389.Matthews E, Fialho D, Tan SV, et al. The non-dystrophic myotonias: molecular pathogenesis, diagnosis and treatment. Brain. 2010;133(Pt 1):9-22.Matthews E, Fialho D, Tan SV, et al. The non-dystrophic myotonias: molecular pathogenesis, diagnosis and treatment. Brain. 2010;133(Pt 1):9-22.Jurkat-Rott K and Lehmann-Horn F. Muscle channelopathies and critical points in functional and genetic studies. J Clin Invest. 2005;115(8):2000-2009.Jurkat-Rott K and Lehmann-Horn F. Muscle channelopathies and critical points in functional and genetic studies. J Clin Invest. 2005;115(8):2000-2009.Vicart S, Sternberg D, Fontaine B, et al. Human skeletal muscle sodium channelopathies. Neurol Sci. 2005;26(4):194-202.Vicart S, Sternberg D, Fontaine B, et al. Human skeletal muscle sodium channelopathies. Neurol Sci. 2005;26(4):194-202.Ricker K, Moxley RT, 3rd, Heine R, et al. Myotonia fluctuans. A third type of muscle sodium channel disease. Arch Neurol. 1994;51(11):1095-1102.Ricker K, Moxley RT, 3rd, Heine R, et al. Myotonia fluctuans. A third type of muscle sodium channel disease. Arch Neurol. 1994;51(11):1095-1102.Mailander V, Heine R, Deymeer F, et al. Novel muscle chloride channel mutations and their effects on heterozygous carriers. Am J Hum Genet. 1996;58(2):317-324.Mailander V, Heine R, Deymeer F, et al. Novel muscle chloride channel mutations and their effects on heterozygous carriers. Am J Hum Genet. 1996;58(2):317-324.Lerche H, Heine R, Pika U, et al. Human sodium channel myotonia: slowed channel inactivation due to substitutions for a glycine within the III-IV linker. J Physiol. 1993;470(13-22.Lerche H, Heine R, Pika U, et al. Human sodium channel myotonia: slowed channel inactivation due to substitutions for a glycine within the III-IV linker. J Physiol. 1993;470(13-22.Иванова ЕА и Поляков АВ. Популяционная частота и причины распространенности у населения России мутации p.Arg894* в гене CLCN1, контролирующем развитие миотоний Томсена и Беккера. Генетика. 2013;49(12):1407-1415.Иванова ЕА и Поляков АВ. Популяционная частота и причины распространенности у населения России мутации p.Arg894* в гене CLCN1, контролирующем развитие миотоний Томсена и Беккера. Генетика. 2013;49(12):1407-1415.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.