medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2018.07.11-20medgen-528Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHДНК-ДИАГНОСТИКА НАСЛЕДСТВЕННОГО АНГИОНЕВРОТИЧЕСКОГО ОТЕКА И КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВАРИАНТОВ ГЕНА SERPING1DNA DIAGNOSTICS OF HEREDITARY ANGIOEDEMA AND THE CLINICAL SIGNIFICANCE OF THE SERPING1 GENE VARIANTSБлизнецЕ. А.BliznetzE. A.РяднинскаяН. В.RyadninskayaN. V.ГалееваН. М.GaleevaN. M.КузнецоваИ. А.KuznetsovaI. A.ДмитриеваА. В.DmitrievaA. V.ЛатышеваТ. В.LatyshevaT. V.ЛатышеваЕ. А.LatyshevaE. A.ГусеваМ. Н.GusevaM. N.ПоляковА. В.PolyakovA. V.ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»РоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian FederationФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБАРоссияInstitute of ImmunologyRussian FederationКДЦ Клиники ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России; ФБУН «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера» РоспотребнадзораРоссияConsultative and Diagnostic Center of Saint-Petersburg State Pediatric Medical University; Saint-Petersburg Pasteur InstituteRussian Federation2018081020181771120Copyright © Близнец Е.А., Ряднинская Н.В., Галеева Н.М., Кузнецова И.А., Дмитриева А.В., Латышева Т.В., Латышева Е.А., Гусева М.Н., Поляков А.В., 20182018Близнец Е.А., Ряднинская Н.В., Галеева Н.М., Кузнецова И.А., Дмитриева А.В., Латышева Т.В., Латышева Е.А., Гусева М.Н., Поляков А.В.Bliznetz E.A., Ryadninskaya N.V., Galeeva N.M., Kuznetsova I.A., Dmitrieva A.V., Latysheva T.V., Latysheva E.A., Guseva M.N., Polyakov A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/528

Наследственный ангионевротический отек (НАО) I и II типа включен в группу орфанных наследственных заболеваний, для которых есть эффективное патогенетическое лечение. Заболевание значительно ухудшает качество жизни больного и нередко приводит к жизнеугрожающим состояниям и смерти. Согласно зарубежным исследованиям, почти все случаи НАО I и II типа обусловлены мутациями в гене SERPING1. В данной работе представлены результаты поиска мутаций в гене SERPING1 среди 331 неродственных семейных и изолированных российских случаев НАО методами секвенирования по Сэнгеру и анализа коли¬чественной MLPA всех экзонов гена. В результате выявлена 91 мутация в 112 случаях заболевания, являющаяся или вероятно являющаяся причиной НАО. Среди данных мутаций 48% ранее не описаны в литературе. Также обнаружены 10 доброкачест¬венных или вероятно доброкачественных вариантов гена. В спектре мутаций в гене SERPING1 преобладают миссенс-мутации, также часто встречаются делеции, мутации в сайтах сплайсинга и нонсенс-мутации, реже — инсерции, протяженные делеции и indels. При анализе выборки пациентов зафиксировано неравное соотношение полов с двукратным преобладанием пациенток женского пола, для выяснения причины которого требуется дополнительное исследование.

The hereditary angioedema type I/II is included in group of orphan hereditary diseases for which there is an effective pathogenic treatment. The disease considerably  diminishes the quality of the patient life and quite often leads  to life threatening  conplaints and death.  According to foreign researches, almost all cases of the disease are caused by mutations in the SERPING1 gene.  In this work search  results of mutations in SERPING1 gene among 331 unrelated  family and isolated Russian cases with hereditary angioedema by using the Sanger sequencing and the quantitative MLPA for all gene exons are presented. Total of 91 mutations, which cause or possibly cause angioedema, in 112 cases were revealed. Among these mutations 48% were not published in literature earlier. Ten bening or likely bening variants of the gene are also found. In the spectrum of the SERPING1 mutations, missens-mutations prevail, deletions, splice site mutations and nonsence-mutations are often observed,  insertions, large deletions and indels is rarer. The analysis of the patient sample discovered  a twofold predominance of female among the patients  of the reason  requires an additional research.

наследственный ангионевротический отекген SERPING1hereditary angioedemaSERPING1 geneReferencesДанилычева ИВ, Елисютина ОГ, Курбачева ОМ и др. Аллергология. Федеральные клинические рекомендации. Москва: «Фармарус Принт Медиа»; 2014. 126 p.Данилычева ИВ, Елисютина ОГ, Курбачева ОМ и др. Аллергология. Федеральные клинические рекомендации. Москва: «Фармарус Принт Медиа»; 2014. 126 p.Cicardi M, Aberer W, Banerji A, et al. Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy. 2014;69(5):602-616.Cicardi M, Aberer W, Banerji A, et al. Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy. 2014;69(5):602-616.Zingale LC, Beltrami L, Zanichelli A, et al. Angioedema without urticaria: a large clinical survey. CMAJ : Canadian Medical Association journal = journal de l’Association medicale canadienne. 2006;175(9):1065-1070.Zingale LC, Beltrami L, Zanichelli A, et al. Angioedema without urticaria: a large clinical survey. CMAJ : Canadian Medical Association journal = journal de l’Association medicale canadienne. 2006;175(9):1065-1070.Weller K, Groffik A, Magerl M, et a l. Development and construct validation of the angioedema quality of life questionnaire. Allergy. 2012;67(10):1289-1298.Weller K, Groffik A, Magerl M, et a l. Development and construct validation of the angioedema quality of life questionnaire. Allergy. 2012;67(10):1289-1298.Bork K, Hardt J, Witzke G. Fatal laryngeal attacks and mortality in hereditary angioedema due to C1-INH deficiency. The Journal of allergy and clinical immunology. 2012;130(3):692-697.Bork K, Hardt J, Witzke G. Fatal laryngeal attacks and mortality in hereditary angioedema due to C1-INH deficiency. The Journal of allergy and clinical immunology. 2012;130(3):692-697.Bernstein JA, Cremonesi P, Hoffmann TK, et al. Angioedema in the emergency department: a practical guide to differential diagnosis and management. International journal of emergency medicine. 2017;10(1):15.Bernstein JA, Cremonesi P, Hoffmann TK, et al. Angioedema in the emergency department: a practical guide to differential diagnosis and management. International journal of emergency medicine. 2017;10(1):15.Lin RY, Cannon AG, Teitel AD. Pattern of hospitalizations for angioedema in New York between 1990 and 2003. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology. 2005;95(2):159-166.Lin RY, Cannon AG, Teitel AD. Pattern of hospitalizations for angioedema in New York between 1990 and 2003. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology. 2005;95(2):159-166.Bork K. Angioedema. Immunology and allergy clinics of North America. 2014;34(1):23-31.Bork K. Angioedema. Immunology and allergy clinics of North America. 2014;34(1):23-31.Lewis LM. Angioedema: etiology, pathophysiology, current and emerging therapies. The Journal of emergency medicine. 2013;45(5):789-796.Lewis LM. Angioedema: etiology, pathophysiology, current and emerging therapies. The Journal of emergency medicine. 2013;45(5):789-796.Longhurst H, Cicardi M. Hereditary angio-oedema. Lancet. 2012;379(9814):474-481.Longhurst H, Cicardi M. Hereditary angio-oedema. Lancet. 2012;379(9814):474-481.de Maat S, Bjorkqvist J, Suffritti C, et al. Plasmin is a natural trigger for bradykinin production in patients with hereditary angioedema with factor XII mutations. The Journal of allergy and clinical immunology. 2016;138(5):1414-1423 e1419.de Maat S, Bjorkqvist J, Suffritti C, et al. Plasmin is a natural trigger for bradykinin production in patients with hereditary angioedema with factor XII mutations. The Journal of allergy and clinical immunology. 2016;138(5):1414-1423 e1419.Дмитриева АВ, Латышева ТВ, Поляков АВ и др. Случай аутосомно-рецессивного наследования ангионевротического отека I типа. Российский аллергологический журнал. 2012;1(1):98-101.Дмитриева АВ, Латышева ТВ, Поляков АВ и др. Случай аутосомно-рецессивного наследования ангионевротического отека I типа. Российский аллергологический журнал. 2012;1(1):98-101.Germenis AE, Speletas M. Genetics of Hereditary Angioedema Revisited. Clinical reviews in allergy & immunology. 2016;51(2):170-182.Germenis AE, Speletas M. Genetics of Hereditary Angioedema Revisited. Clinical reviews in allergy & immunology. 2016;51(2):170-182.Кузьменко НБ, Дибирова СА, Варламова ТВ и др. Принципы диагностики и лечения наследственного ангионевротического отека (обзор литературы). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016;15(1):54-60.Кузьменко НБ, Дибирова СА, Варламова ТВ и др. Принципы диагностики и лечения наследственного ангионевротического отека (обзор литературы). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016;15(1):54-60.Bork K, Wulff K, Witzke G, et al. Hereditary angioedema with normal C1-INH with versus without specific F12 gene mutations. Allergy. 2015;70(8):1004-1012.Bork K, Wulff K, Witzke G, et al. Hereditary angioedema with normal C1-INH with versus without specific F12 gene mutations. Allergy. 2015;70(8):1004-1012.Zuraw BL, Christiansen SC. HAE Pathophysiology and Underlying Mechanisms. Clinical reviews in allergy & immunology. 2016;51(2):216-229.Zuraw BL, Christiansen SC. HAE Pathophysiology and Underlying Mechanisms. Clinical reviews in allergy & immunology. 2016;51(2):216-229.Bafunno V, Firinu D, D’Apolito M, et al. Mutation of the angiopoietin-1 gene (ANGPT1) associates with a new type of hereditary angioedema. The Journal of allergy and clinical immunology. 2017.Bafunno V, Firinu D, D’Apolito M, et al. Mutation of the angiopoietin-1 gene (ANGPT1) associates with a new type of hereditary angioedema. The Journal of allergy and clinical immunology. 2017.Дмитриева АВ, Близнец ЕА, Медуницына ЕН и др. Генетические аспекты рецидивирующих ангиоотёков. Медицинская генетика. 2011;10(8):43-48.Дмитриева АВ, Близнец ЕА, Медуницына ЕН и др. Генетические аспекты рецидивирующих ангиоотёков. Медицинская генетика. 2011;10(8):43-48.Рыжкова ОП, Кардымон ОЛ, Прохорчук ЕБ и др. Руководство по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвинирования (MPS). Медицинская генетика. 2017;16(7):4-17.Рыжкова ОП, Кардымон ОЛ, Прохорчук ЕБ и др. Руководство по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвинирования (MPS). Медицинская генетика. 2017;16(7):4-17.Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-424.Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-424.Pappalardo E, Cicardi M, Duponchel C, et al. Frequent de novo mutations and exon deletions in the C1inhibitor gene of patients with angioedema. The Journal of allergy and clinical immunology. 2000;106(6):1147-1154.Pappalardo E, Cicardi M, Duponchel C, et al. Frequent de novo mutations and exon deletions in the C1inhibitor gene of patients with angioedema. The Journal of allergy and clinical immunology. 2000;106(6):1147-1154.Roche O, Blanch A, Duponchel C, et al. Hereditary angioedema: the mutation spectrum of SERPING1/C1NH in a large Spanish cohort. Hum Mutat. 2005;26(2):135-144.Roche O, Blanch A, Duponchel C, et al. Hereditary angioedema: the mutation spectrum of SERPING1/C1NH in a large Spanish cohort. Hum Mutat. 2005;26(2):135-144.Kesim B, Uyguner ZO, Gelincik A, et al. The Turkish Hereditary Angioedema Pilot Study (TURHAPS): the first Turkish series of hereditary angioedema. International archives of allergy and immunology. 2011;156(4):443-450.Kesim B, Uyguner ZO, Gelincik A, et al. The Turkish Hereditary Angioedema Pilot Study (TURHAPS): the first Turkish series of hereditary angioedema. International archives of allergy and immunology. 2011;156(4):443-450.Speletas M, Szilagyi A, Psarros F, et al. Hereditary angioedema: molecular and clinical differences among European populations. The Journal of allergy and clinical immunology. 2015;135(2):570-573.Speletas M, Szilagyi A, Psarros F, et al. Hereditary angioedema: molecular and clinical differences among European populations. The Journal of allergy and clinical immunology. 2015;135(2):570-573.Bafunno V, Bova M, Loffredo S, et al. Mutational spectrum of the c1 inhibitor gene in a cohort of Italian patients with hereditary angioedema: description of nine novel mutations. Ann Hum Genet. 2014;78(2):73-82.Bafunno V, Bova M, Loffredo S, et al. Mutational spectrum of the c1 inhibitor gene in a cohort of Italian patients with hereditary angioedema: description of nine novel mutations. Ann Hum Genet. 2014;78(2):73-82.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.