References

medgen

Медицинская генетика

Medical Genetics

2073-7998

Publishing House «Genius Media» LLC

10.25557/2073-7998.2018.03.43-48

medgen-406

Research Article

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ORIGINAL RESEARCH

Общность и специфичность генетической компоненты подверженности сахарному диабету первого типа и хроническому вирусному гепатиту С

Similarity and specificity of the genetic predisposition of the diabetes mellitus type 1 and chronic hepatitis С

Гончарова

И. А.

Goncharova

I. A.

irina.goncharova@medgenetics.ru

Тарасенко

Н. В.

Tarasenko

N. V.

noemail@neicon.ru

Марков

А. В.

Markov

A. V.

noemail@neicon.ru

Назаренко

М. С.

Nazarenko

M. S.

noemail@neicon.ru

Белобородова

Е. В.

Beloborodova

E. V.

noemail@neicon.ru

Кондратьева

Е. И.

Kondratieva

E. I.

noemail@neicon.ru

Пузырев

В. П.

Puzyrev

V. P.

noemail@neicon.ru

Научно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»РоссияResearch Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences; Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular DiseasesRussian Federation

Научно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет»РоссияResearch Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences; Siberian State Medical UniversityRussian Federation

Научно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияResearch Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of SciencesRussian Federation

Научно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»; ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет»РоссияResearch Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences; Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; Siberian State Medical UniversityRussian Federation

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет»РоссияSiberian State Medical UniversityRussian Federation

2018

03042018

1734348

2018

Гончарова И.А., Тарасенко Н.В., Марков А.В., Назаренко М.С., Белобородова Е.В., Кондратьева Е.И., Пузырев В.П.

Goncharova I.A., Tarasenko N.V., Markov A.V., Nazarenko M.S., Beloborodova E.V., Kondratieva E.I., Puzyrev V.P.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/406

Фибротические процессы, протекающие в разных органах и тканях и приводящие к формированию органной недостаточности, характеризуются многими общими чертами. Однако патогенетическая значимость и генетическая составляющая, детерминирующая фиброгенез при различных патологических состояниях, может иметь как общие, так и ярко выраженные специфические особенности. Цель настоящего исследования заключалась в оценке общности и специфичности генетической компоненты подверженности заболеваниям, характеризующимся фибротической трансформацией различных органов: почек при сахарном диабете 1-го типа (СД1) и печени при хроническом вирусном гепатите С (ХВГС). Выборка пациентов с ХВГС включала 184 человека (71% мужчин, 29% женщин; средний возраст 40,2 ± 13,9 года). Группа больных СД1 составила 285 человек (47% мужчин и 53% женщин; средний возраст 25,27 ± 12,6 года). Контрольная группа представляла собой популяционную выборку (n = 285, 54% мужчин и 46% женщин, средний возраст 56,7 ± 8,4 года). Генотипирование 48 SNP выполнено методом масс-спектрометрии на приборе Sequenom MassARRAY® (США). Статистическая обработка данных проводилась в программной среде R с использованием стандартного пакета «stats». Выявлено, что предрасполагающими к развитию СД1 являлись генотипы: AA rs3765124 гена ADAMDEC1 (OR = 1,52 (1,01-2,28), р = 0,004); TT rs1007856 гена ITGB5 (OR = 1,86 (1,20-2,90), р = 0,040); CC rs20579 гена LIG1 (OR = 1,86 (1,20-2,90), p = 0,008); GG rs1143674 гена ITGA4 (OR = 2,06 (1,29-3,29), p = 0,002); AA rs679620 гена MMP3 (OR = 2,03 (1,19-3,47), p = 0,008); аллель C полиморфного варианта rs12980602 гена IFNL2 (OR = 1,49 (1,04-2,14), p = 0,029) и аллель С rs4986819 гена PARP4 (OR = 1,5 2 (1,01-2,28), p = 0,044). При сравнении полученных результатов с данными по частотам изученных SNP у больных ХВГС, показано, что общими маркерами, вносящими вклад в предрасположенность к ХВГС и СД1, являлись SNP генов ADAMDEC1 (rs3765124), ITGB5 (rs1007856), MMP3 (rs679620) и LIG1 (rs20579). Ассоциации имели однонаправленный характер, поскольку одни и те же аллели и генотипы вносили вклад в риск развития как ХВГС, так и СД1. Таким образом, заболевания, сопровождающиеся фибротической трансформацией различных органов, характеризуются наличием общей компоненты среди всего генетического ландшафта, определяющего подверженность к данным патологиям. Из числа общих генов, вносящих вклад в развитие ХВГС и СД1, белковые продукты генов ADAMDEC1 , ITGB5 и MMP3 вовлечены в метаболизм экстрацеллюлярного матрикса и непосредственно участвуют в процессах фиброгенеза.

Fibrotic processes that occur in different organs and tissues and that lead to the formation of organ failure are characterized by many shared features. However, the pathogenic significance and the genetic component determining the fibrogenesis in various pathological states can have both shared and brightly expressed specific features. The aim of our study was to assess the similarity and specificity of the genetic components of susceptibility to diseases that characterized by fibrotic transformation of various organs: kidneys in diabetes mellitus type 1 (T1D) and liver in chronic hepatitis C (HCV). The group of patients with HCV included 184 persons (71% men and 29% women; mean age 40.2 ± 13.9 years old). The group of patients with T1D included 285 patients (47% men and 53% women; mean age 25.27 ± 12.6 years old). The population-based controls consisted of 285 persons (54% men and 46% women, mean age 56.7 ± 8.4 years old). Genotyping of 48 SNPs was performed using mass spectrometry on the Sequenom MassARRAY® tool (USA). Statistical data analysis was performed in the software environment R using the standard package «stats». We found that the T1D predisposing genotype was «AA» of rs3765124 of ADAMDEC1 gene (OR = 1.52(1.01-2.28), p = 0.004); «TT» of rs1007856 of ITGB5 gene (OR = 1.86(1.20-2.90), p = 0,040); «CC» of rs20579 of LIG1 gene (OR = 1.86(1.20-2.90), p = 0.008); «GG» of rs1143674 of ITGA4 gene (OR = 2.06 (1.29-3.29), p = 0.002); «AA» of rs679620 of MMP3 gene (OR = 2.03 (1.19-3.47), p = 0.008); the allele «C» of rs12980602 of IFNL2 gene (OR = 1.49 (1.04-2.14), p = 0.029) and allele «C» rs4986819 of the PARP4 gene (OR = 1.52 (1.01-2.28), p = 0.044). Comparison of the obtained results with the data on the frequency of studied SNPs in patients with HCV showed that SNPs of ADAMDEC1 (rs3765124), ITGB5 (rs1007856), MMP3 (rs679620) and LIG1 (rs20579) were the shared markers that contribute to predisposition to HCV and T1D. Associations were unidirectional, because the same alleles and genotypes contribute to the risk of as HCV and T1D. Diseases accompanied by fibrotic transformation of various organs characterized by the presence of shared components among the entire genetic landscape that determines the susceptibility to these pathologies. Among the number of shared genes contributing to the development of HCV and T1D, the protein products of genes ADAMDEC1 , ITGB5 and MMP3 are involved in the metabolism of the extracellular matrix and directly in the processes of fibrogenesis.

генетическая предрасположенностьгены фиброгенезахронический вирусный гепатит Ссахарный диабет первого типаgenetic predispositionfibrogenesis geneschronic hepatitis Cdiabetes mellitus type 1

References1

Гончарова ИА, Кучер АН, Тарасенко НВ и др. Разработка панели генетических маркёров фиброгенеза и оценка её информативности для русского населения г. Томска. Медицинская генетика. 2015;14(8(158):7-12.

Гончарова ИА, Назаренко МС, Тарасенко НВ и др. Генетические маркеры фиброгенеза при хроническом вирусном гепатите С. Медицинская генетика. 2016;15(12):29-36.

Li Y, Zhang Q, Liu Y,, et al. Hepatitis C virus activates Bcl-2 and MMP-2 expression through multiple cellular signaling pathways. Journal of Virology. 2012. 86(23): 12531-543.

Kadoglou NP, Daskalopoulou SS, Perrea D, Liapis CD, et al. Matrix metalloproteinases and diabetic vascular complications. Angiology. 2005. Feb;56(2):173-189.

Гончарова ИА, Тарасенко НВ, Макеева ОА, и др. Полиморфизм гена ADAMDEC1 и его вклад в развитие заболеваний, характеризующихся процессами фиброгенеза. Медицинская генетика. 2015. Т. 14. № 9 (159). С. 24-30.

Bohanes P, Yang D, Loupakis F, et al. Integrin genetic variants and stage-specific tumor recurrence in patients with stage II and III colon cancer. Pharmacogenomics J. 2015. Mar; 15(3): 226-234. doi: 10.1038/tpj.2014.66.

Azizian-Farsani F, Rafiei G, Saadat M. Impact of Sodium Arsenite on Chromosomal Aberrations With Respect to Polymorphisms of Detoxification and DNA Repair Genes. Int J Toxicol. 2014 Nov-Dec;33(6):518-522. doi: 10.1177/1091581814557953.

Gaymes TJ, Mohamedali AM, Patterson M, et al. Microsatellite instability induced mutations in DNA repair genes CtIP and MRE11 confer hypersensitivity to poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors in myeloid malignancies. Haematologica. 2013 Sep;98(9):1397-406. doi: 10.3324/haematol.2012.079251.

Sobczuk A, Poplawski T, Blasiak J. Polymorphisms of DNA repair genes in endometrial cancer. Pathol Oncol Res. 2012 Oct;18(4):1015-1020.

Лукманова ЛИ, Давлетшин РА, Юлдашев ВЛ и др. Поиск ассоциаций полиморфных вариантов генов XRCC1, XPD и XRCC3 с повышенным риском развития алкогольного гепатита. Медицинская генетика. 2011;9:31-35.

Jung SW, Park NH, Shin JW et al. Polymorphisms of DNA repair genes in Korean hepatocellular carcinoma patients with chronic hepatitis B: Possible implications on survival. J Hepatol. 2012 Sep;57(3):621-7. doi: 10.1016/j.jhep.2012.04.039.

Гончарова ИА, Макеева О.А, Голубенко М.В и др. Гены фиброгенеза в детерминации предрасположенности к инфаркту миокарда. Молекулярная биология. 2016;50(1):94-105.

Daugherty MD, Young JM, Kerns JA, Malik HS. Rapid evolution of PARP genes suggests a broad role for ADP-ribosylation in host-virus conflicts. PLoS Genet. 2014 May 29;10(5):e1004403. doi: 10.1371/journal.pgen.1004403.

Chen Y, Wang L, Xu H, et al. Exome capture sequencing reveals new insights into hepatitis B virus-induced hepatocellular carcinoma at the early stage of tumorigenesis. Oncol Rep. 2013 Oct;30(4):1906-12. doi: 10.3892/or.2013.2652.

Liu Y, Snow BE, Kickhoefer VA et al. Vault poly(ADP-ribose) polymerase is associated with mammalian telomerase and is dispensable for telomerase function and vault structure in vivo. Mol Cell Biol. 2004 Jun;24(12):5314-23.

Database GTExPortal [Electronic resource]: URL: http://www.gtexportal.org/home/gene/IFNL2 (accessed: 2016).

Torkamani A, Topol EJ, Schork NJ. Pathway analysis of seven common diseases assessed by genome-wide association. Genomics. 2008 Nov;92(5):265-272. doi: 10.1016/j.ygeno.2008.07.011.

Bluestone JA, Herold K, Eisenbarth G. Genetics, pathogenesis and clinical interventions in type 1 diabetes. Nature. 2010 Apr 29;464(7293):1293-1300.

Zhang AM, Ma K, Song Y. et al. Genetic polymorphisms of the IFNλ genes are associated with biochemical features in Han Chinese with HCV infection from Yunnan Province, China. Infect Genet Evol. 2014 Jan;21:161-165. doi: 10.1016/j.meegid.2013.11.013.

Aspord C, Rome S, Thivolet CJ. Early events in islets and pancreatic lymph nodes in autoimmune diabetes. Autoimmun. 2004. Jan; 23(1): 27-35. DOI:10.1016/j.jaut.2004.03.007.

Karamizadeh Z, Kamali Sarvestani E, Saki F, et al. Investigation of osteopontin levels and genomic variation of osteopontin and its receptors in Type 1 diabetes mellitus. J Endocrinol Invest. 2013. Nov; 36(11);1090-93. doi: 10.3275/9098.

Bailey SD, Xie C, Do R, et al. Variation at the NFATC2 locus increases the risk of thiazolidinedione-induced edema in the Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication (DREAM) study. Diabetes Care. 2010 Oct;33(10):2250-3. doi: 10.2337/dc10-0452.

Щёкотова АП, Котельникова ЛП, Мугатаров ИН, Федачук НН. Эндотелиальная дисфункция, воспаление и фиброз при гепатобилиарной патологии. Фундаментальные исследования. 2013. № 5-2. С. 451-455.

Boyd J, Luo B, Peri S, et al. Whole exome sequence analysis of serous borderline tumors of the ovary. Gynecol Oncol. 2013.Sep;130(3):560-4. doi: 10.1016/j.ygyno.2013.06.007.

Erdmann J, Willenborg C, Nahrstaedt J, et al. Genome-wide association study identifies a new locus for coronary artery disease on chromosome 10p11.23. Eur. Heart J. 2011. 32: 158-168. doi: 10.1093/eurheartj/ehq405.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.