medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLCmedgen-356Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHЧастота и спектр хромосомных микродупликаций у пациентов с нарушениями умственного развитияPrevalence and spectrum of chromosomal microduplications in patients with mental retardationБеляеваЕ. О.BelyaevaE. O.eo-belyaeva@mail.ruКашевароваА. А.KashevarovaA. A.noemail@neicon.ruСкрябинН. А.SkryabinN. A.noemail@neicon.ruЛопаткинаМ. Е.LopatkinaM. E.noemail@neicon.ruСалюковаО. А.SalyukovaO. A.noemail@neicon.ruФилимоноваМ. Н.FilimonovaM. N.noemail@neicon.ruЛежнинаО. В.LezhninaO. V.noemail@neicon.ruШоринаА. Р.ShorinaA. R.noemail@neicon.ruМасленниковА. Б.MaslennikovA. B.noemail@neicon.ruНазаренкоЛ. П.NazarenkoL. P.noemail@neicon.ruЛебедевИ. Н.LebedevI. N.noemail@neicon.ruНаучно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияResearch Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center of Russian Academy of SciencesRussian FederationНаучно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияResearch Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center of Russian Academy of Sciences; Siberian State Medical UniversityRussian FederationГБУЗ Новосибирской области «Новосибирский областной детский клинический психоневрологический диспансер»РоссияNovosibirsk City Clinical Hospital № 1Russian FederationГБУЗ Новосибирской области «Городская больница № 1»РоссияNovosibirsk Regional Children’s Clinical Psychoneurologic DispensaryRussian Federation20172002201816123942Copyright © Беляева Е.О., Кашеварова А.А., Скрябин Н.А., Лопаткина М.Е., Салюкова О.А., Филимонова М.Н., Лежнина О.В., Шорина А.Р., Масленников А.Б., Назаренко Л.П., Лебедев И.Н., 20182018Беляева Е.О., Кашеварова А.А., Скрябин Н.А., Лопаткина М.Е., Салюкова О.А., Филимонова М.Н., Лежнина О.В., Шорина А.Р., Масленников А.Б., Назаренко Л.П., Лебедев И.Н.Belyaeva E.O., Kashevarova A.A., Skryabin N.A., Lopatkina M.E., Salyukova O.A., Filimonova M.N., Lezhnina O.V., Shorina A.R., Maslennikov A.B., Nazarenko L.P., Lebedev I.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/356

У пациентов с интеллектуальной недостаточностью и нарушениями развития описано более 230 микроделеций и только порядка 80 микродупликаций с доказанной патогенетической значимостью. Факт зарегистрированного дисбаланса по числу CNV с преобладанием микроделеций может являться косвенным подтверждением устоявшегося мнения, что микродупликации являются менее патогенными ввиду более мягкого клинического проявления. Цель исследования - определить частоту и спектр патогенетически значимых хромосомных микродупликаций у пациентов с нарушениями умственного развития, оценить соотношение клинически значимых микродупликаций и микроделеций в данной группе больных. Выборка сформирована из 216 пациентов в возрасте от 2 до 18 лет: дети, страдающие нарушениями умственного развития и имеющие дизморфии и/или врожденные аномалии. Поиск хромосомных микродупликаций проводился методом матричной сравнительной геномной гибридизации на микрочипах (8х60K, Agilent Technologies). Для подтверждения обнаруженных у пробандов сегментных трисомий и определения их происхождения использовался метод количественной ПЦР в режиме реального времени. Среди выявленных патогенетически значимых вариаций числа копий участков ДНК, зарегистрированных у 81 пациента с нарушениями умственного развития (37%), несбалансированные транслокации или комбинации разных типов СNVs идентифицированы у 9 человек, 2 пациента явились носителями кольцевых хромосом 13 и 22, у 70 больных обнаружено 36 делеций и 34 дупликации, соотношение которых составило 51% и 49% соответственно. При анализе происхождения частичных трисомий установлено, что в 8 случаях (47%) микродупликации возникли de novo , а в 9 случаях (53%) были унаследованы от фенотипически здоровых родителей. Частота клинически значимых хромосомных микродупликаций в группе пациентов с нарушениями умственного развития составила 15,7%, микроделеций - 16,7%. Равнопредставленность полярных изменений копийности ДНК в нашем исследовании, вероятно, может указывать на недоучет микродупликаций как причины развития патологии и на важность их более детального изучения.

To date, more than 230 microdeletion and 80 microduplication syndromes were revealed in patients with intellectual deficiency and developmental delay. The fact that deletions predominate may be an indirect confirmation of the established opinion that microduplications are less pathogenic in case of a milder clinical manifestation. The aim of the study was to determine the frequency and spectrum of pathogenetically significant chromosomal microduplications among patients with disabilities of mental development, to estimate the ratio of clinically significant microdilutions and microdeletions in this group of patients. The sample consists of 216 patients aged 2 to 18 years: children with mental development disorders, and having dysmorphia and/or congenital anomalies. The search for chromosomal microduplications was carried out using matrix comparative genomic hybridization on microarrays (8х60K, Agilent Technologies). To confirm the segmental trisomy identified in the probands and determine their parental origin, a quantitative real-time PCR method was used. Among the detected pathogenetically significant variations in the number of copies of DNA regions registered in 81 patients with mental development disorders (37%), unbalanced translocations or combinations of different types of CNVs were identified in 9 patients, 2 patients were carriers of ring chromosomes 13 and 22, 70 patients were found with 36 deletions and 34 duplications, the ratio of which was 51% and 49% respectively. In the process of analyze of the origin of partial trisomy it was established that 8 cases (47%) of microduplication appeared de novo and 9 cases (53%) were inherited from phenotypically healthy parents. The frequency of clinical significant chromosomal microduplications in the group of patients with mental development disorders was 15,7%, microdeletions - 16,7%. Perhaps this confirms the underestimation of microduplications as a cause of the development of pathological conditions and points to the importance of their more detailed study.

нарушения умственного развитиявариации числа копий участков ДНКхромосомные микродупликацииматричная сравнительная геномная гибридизацияdisabilities of mental developmentcopy number variationchromosomal microduplicationsarray-CGHReferencesKhan MA, Khan S, Windpassinger C et al. The Molecular Genetics of Autosomal Recessive Nonsyndromic Intellectual Disability: a Mutational Continuum and Future Recommendations. Ann Hum Genet. 2016; 80(6):342-368.Khan MA, Khan S, Windpassinger C et al. The Molecular Genetics of Autosomal Recessive Nonsyndromic Intellectual Disability: a Mutational Continuum and Future Recommendations. Ann Hum Genet. 2016; 80(6):342-368.Кашеварова А.А., Лебедев И.Н. Геномная архитектура хромосомных болезней человека // Генетика. 2016. 52. № 5. С.511-528.Кашеварова А.А., Лебедев И.Н. Геномная архитектура хромосомных болезней человека // Генетика. 2016. 52. № 5. С.511-528.Протокол CGH для микрочипов Agilent Technologies - http://www.chem-agilent.com/pdf/G4410-90020v3_1_CGH_ULS_Protocol.pdfПротокол CGH для микрочипов Agilent Technologies - http://www.chem-agilent.com/pdf/G4410-90020v3_1_CGH_ULS_Protocol.pdfКашеварова А.А., Лебедев И.Н. Траектории интерпретации фенотипа и кариотипа через призму взаимодействия врача-генетика и лабораторного генетика. Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике / Под ред. чл.-корр. РАЕН А.Б. Масленникова. 2017; 26:47-55.Кашеварова А.А., Лебедев И.Н. Траектории интерпретации фенотипа и кариотипа через призму взаимодействия врача-генетика и лабораторного генетика. Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике / Под ред. чл.-корр. РАЕН А.Б. Масленникова. 2017; 26:47-55.Беляева Е.О., Кашеварова А.А., Никонов А.М. и др. Значимость молекулярного кариотипирования для уточнения диагноза при цитогенетически визуализируемой хромосомной патологии. Медицинская генетика. 2016; 7:17-20.Беляева Е.О., Кашеварова А.А., Никонов А.М. и др. Значимость молекулярного кариотипирования для уточнения диагноза при цитогенетически визуализируемой хромосомной патологии. Медицинская генетика. 2016; 7:17-20.Lebedev IN, Nazarenko LP, Skryabin NA et al. A de novo microtriplication at 4q21.21-q21.22 in a patient with a vascular malignant hemangioma, elongated sigmoid colon, developmental delay, and absence of speech. Am J Med Genet A. 2016; 170(8):2089-2096.Lebedev IN, Nazarenko LP, Skryabin NA et al. A de novo microtriplication at 4q21.21-q21.22 in a patient with a vascular malignant hemangioma, elongated sigmoid colon, developmental delay, and absence of speech. Am J Med Genet A. 2016; 170(8):2089-2096.Park, Sang-Jin, et al. Clinical implementation of whole-genome array CGH as a first-tier test in 5080 pre and postnatal cases. Molecular cytogenetics. 2011; 4(1):12.Park, Sang-Jin, et al. Clinical implementation of whole-genome array CGH as a first-tier test in 5080 pre and postnatal cases. Molecular cytogenetics. 2011; 4(1):12.D’Arrigo S. et al. The diagnostic yield of array comparative genomic hybridization is high regardless of severity of intellectual disability/developmental delay in children. 2016; 31(6):691-699.D’Arrigo S. et al. The diagnostic yield of array comparative genomic hybridization is high regardless of severity of intellectual disability/developmental delay in children. 2016; 31(6):691-699.Cappuccio, Gerarda, et al. New insights in the interpretation of array-CGH: autism spectrum disorder and positive family history for intellectual disability predict the detection of pathogenic variants. Italian journal of pediatrics. 2016; 42(1):39.Cappuccio, Gerarda, et al. New insights in the interpretation of array-CGH: autism spectrum disorder and positive family history for intellectual disability predict the detection of pathogenic variants. Italian journal of pediatrics. 2016; 42(1):39.Carvalho C, Lupski JR. Mechanisms underlying structural variant formation in genomic disorders. Nat. Rev. Genet. 2016; 17(4):224-238.Carvalho C, Lupski JR. Mechanisms underlying structural variant formation in genomic disorders. Nat. Rev. Genet. 2016; 17(4):224-238.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.