medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLCmedgen-343Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHОпыт применения медицинской технологии диагностики врожденной аниридии в ФГБНУ «МГНЦ»Application of medical technology for the diagnosis of congenital aniridia at the research centre for medical geneticsМарахоновА. В.MarakhonovA. V.noemail@neicon.ruВасильеваТ. А.VasilyevaT. A.noemail@neicon.ruВоскресенскаяА. А.VoskresenskayaA. A.noemail@neicon.ruКадышевВ. В.KadyshevV. V.noemail@neicon.ruПоздееваН. А.PozdeyevaN. A.noemail@neicon.ruШиловаН. В.ShilovaN. V.noemail@neicon.ruБраславскаяС. И.BraslavskayaS. I.noemail@neicon.ruХлебниковаО. В.KhlebnikovaO. V.noemail@neicon.ruЗинченкоР. А.ZinchenkoR. A.renazinchenko@mail.ruКуцевС. И.KutsevS. I.noemail@neicon.ruФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; Московский физико-технический институт (государственный университет)РоссияResearch Center for Medical Genetics; Moscow Institute of Physics and Technology (State University)Russian FederationФГБНУ «Медико-генетический научный центр»РоссияResearch Center for Medical GeneticsRussian FederationЧебоксарский филиал Федерального государственного автономного учреждения «Межотраслевой научно-технический комплекс «Микрохирургия глаза» им. академика С.Н. Федорова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияCheboksary branch of S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State InstitutionRussian FederationФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияResearch Center for Medical Genetics; Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian Federation20172002201816112326Copyright © Марахонов А.В., Васильева Т.А., Воскресенская А.А., Кадышев В.В., Поздеева Н.А., Шилова Н.В., Браславская С.И., Хлебникова О.В., Зинченко Р.А., Куцев С.И., 20182018Марахонов А.В., Васильева Т.А., Воскресенская А.А., Кадышев В.В., Поздеева Н.А., Шилова Н.В., Браславская С.И., Хлебникова О.В., Зинченко Р.А., Куцев С.И.Marakhonov A.V., Vasilyeva T.A., Voskresenskaya A.A., Kadyshev V.V., Pozdeyeva N.A., Shilova N.V., Braslavskaya S.I., Khlebnikova O.V., Zinchenko R.A., Kutsev S.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/343

Врожденная наследственная несиндромальная аниридия (ВА) - моногенный врожденный порок развития органа зрения с аутосомно-доминантным типом наследования, встречающийся в популяции с частотой 1:45 000-100 000 населения. ВА характеризуется врожденным отсутствием радужной оболочки глаза или врожденной гипоплазией большей ее части. ВА может быть: несиндромальной, которая, однако, часто затрагивает все структуры глаза (75 % случаев) и синдромальной (20%, включая WAGR синдром). Часть форм ВА, как изолированной, так и синдромальной, обусловлена гетерозиготными мутациями в гене PAX6 и хромосомными перестройками, вовлекающими регион 11p13. Делеции в том же регионе, но с вовлечением, помимо гена PAX6, еще и гена WT1 приводят к синдрому WAGR. В исследование включены 110 пациентов с предположительным диагнозом изолированная врожденная аниридия из 84 неродственных семей и 7 пациентов из 7 неродственных семей - с диагнозом синдром WAGR . Применяемая комплексная подтверждающая и дифференциальная ДНК-диагностика ВА и синдрома WAGR состоит из двух основных последовательных этапов: MLPA анализа (с подтверждением обнаруженных делеций с помощью анализа потери гетерозиготности или FISH) и секвенирования по Сэнгеру. Эффективность применения MLPA-анализа в качестве первоначального метода диагностики составляет 33% (30/91). Эффективность применения секвенирования в качестве единственного метода диагностики ВА вне предлагаемой комплексной технологии в выборке российских больных составила бы 63,7% (58/91). В результате использования предлагаемой технологии диагноз подтвержден у 107 пациентов (81 пробанда) с несиндромальной ВА и 7 пациентов с синдромом WAGR, определены частые в выборке пациентов из России PAX6 мутации. Эффективность применения двух последовательных этапов комплексной технологии подтверждающей и дифференциальной диагностики ВА в выборке пациентов из России составила 96,7% (88/91).

Congenital aniridia is a Mendelian autosomal dominant panocular disorder with complete penetrance and variable expressivity. The incidence of aniridia is 1 in 40,000-100,000 births. Aniridia is characterized by congenital absence of the iris with foveal hypoplasia and other eye abnormalities. Aniridia occurs as non-syndromic which, however, often affects all eye structures (75% of cases) and syndromic (20%, including WAGR syndrome). The most cases of aniridia, both isolated and syndromic, is caused by heterozygous mutations in the PAX6 gene or chromosome 11p13 rearrangements. Large deletions of the same region affecting PAX6 and WT1 genes loci lead to the WAGR syndrome. 110 patients with a preliminary diagnosis of congenital aniridia from 84 unrelated families and 7 patients from 7 unrelated families diagnosed with WAGR syndrome were included into the study. The applied complex confirmatory and differential DNA diagnosis of aniridia and WAGR syndrome consists of two main sequential steps: MLPA analysis (with confirmation of the detected deletions using the loss of heterozygosity analysis and/or FISH) and Sanger sequencing. The efficiency of MLPA analysis as an initial diagnostic method is 33% (30/91). The effectiveness of sequencing as the only method for diagnosis of aniridia is 63.7% (58/91). As a result of the application of complex medical technology at the Research Centre for Medical Genetics, the diagnosis was confirmed in 107 patients (81 probands) with aniridia and 7 patients with WAGR syndrome. Frequent PAX6 mutations and 11p13 deletions were identified. The effectiveness of two-staged technology for congenital aniridia diagnosis is 96.7% (88/91).

врожденная аниридиясиндром WAGRPAX6MLPA11p13внутригенные мутациикрупные хромосомные делецииcongenital aniridiaWAGR syndromePAX6MLPA11p13intragenic mutationslarge chromosome deletionsReferencesHingorani, M., I. Hanson, and V. van Heyningen, Aniridia. Eur J Hum Genet, 2012. 20(10): p. 1011-7.Hingorani, M., I. Hanson, and V. van Heyningen, Aniridia. Eur J Hum Genet, 2012. 20(10): p. 1011-7.Васильева, Т.А., и др., Дифференциальная диагностика наследственных форм врожденной аниридии с позиций современной генетики. Вестник РАМН, 2017. 72. - в печати.Васильева, Т.А., и др., Дифференциальная диагностика наследственных форм врожденной аниридии с позиций современной генетики. Вестник РАМН, 2017. 72. - в печати.Kаsmann-Kellner, B., B. Seitz, Aniridia syndrome: clinical findings, problematic courses and suggestions for optimization of care («aniridia guide»). Ophthalmologe, 2014. 111(12): p. 1145-56.Kаsmann-Kellner, B., B. Seitz, Aniridia syndrome: clinical findings, problematic courses and suggestions for optimization of care («aniridia guide»). Ophthalmologe, 2014. 111(12): p. 1145-56.Robinson, D.O., et al., Genetic analysis of chromosome 11p13 and the PAX6 gene in a series of 125 cases referred with aniridia. Am J Med Genet A, 2008. 146A(5): p. 558-69.Robinson, D.O., et al., Genetic analysis of chromosome 11p13 and the PAX6 gene in a series of 125 cases referred with aniridia. Am J Med Genet A, 2008. 146A(5): p. 558-69.Crolla, J.A. and V. van Heyningen, Frequent chromosome aberrations revealed by molecular cytogenetic studies in patients with aniridia. Am J Hum Genet, 2002. 71(5): p. 1138-49.Crolla, J.A. and V. van Heyningen, Frequent chromosome aberrations revealed by molecular cytogenetic studies in patients with aniridia. Am J Hum Genet, 2002. 71(5): p. 1138-49.Chen, P., et al., Mutation analysis of paired box 6 gene in inherited aniridia in northern China. Mol Vis, 2013. 19: p. 1169-77.Chen, P., et al., Mutation analysis of paired box 6 gene in inherited aniridia in northern China. Mol Vis, 2013. 19: p. 1169-77.Grоnskov, K., et al., Population-based risk estimates of Wilms tumor in sporadic aniridia. A comprehensive mutation screening procedure of PAX6 identifies 80% of mutations in aniridia. Hum Genet, 2001. 109(1): p. 11-8.Grоnskov, K., et al., Population-based risk estimates of Wilms tumor in sporadic aniridia. A comprehensive mutation screening procedure of PAX6 identifies 80% of mutations in aniridia. Hum Genet, 2001. 109(1): p. 11-8.Kokotas, H. and M.B. Petersen, Clinical and molecular aspects of aniridia. Clin Genet, 2010. 77(5): p. 409-20.Kokotas, H. and M.B. Petersen, Clinical and molecular aspects of aniridia. Clin Genet, 2010. 77(5): p. 409-20.Ito, Y.A., et al., Severe molecular defects of a novel FOXC1 W152G mutation result in aniridia. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2009. 50(8): p. 3573-9.Ito, Y.A., et al., Severe molecular defects of a novel FOXC1 W152G mutation result in aniridia. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2009. 50(8): p. 3573-9.Sadagopan, K.A., et al., Anirdia-like phenotype caused by 6p25 dosage aberrations. Am J Med Genet A, 2015. 167A(3): p. 524-8.Sadagopan, K.A., et al., Anirdia-like phenotype caused by 6p25 dosage aberrations. Am J Med Genet A, 2015. 167A(3): p. 524-8.Reis, L.M. and E.V. Semina, Genetics of anterior segment dysgenesis disorders. Curr Opin Ophthalmol, 2011. 22(5): p. 314-24.Reis, L.M. and E.V. Semina, Genetics of anterior segment dysgenesis disorders. Curr Opin Ophthalmol, 2011. 22(5): p. 314-24.Redeker, E.J., et al., Multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) enhances the molecular diagnosis of aniridia and related disorders. Mol Vis, 2008. 14: p. 836-40.Redeker, E.J., et al., Multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) enhances the molecular diagnosis of aniridia and related disorders. Mol Vis, 2008. 14: p. 836-40.Wawrocka, A., et al., 11p13 deletions can be more frequent than the PAX6 gene point mutations in Polish patients with aniridia. J Appl Genet, 2013. 54(3): p. 345-51.Wawrocka, A., et al., 11p13 deletions can be more frequent than the PAX6 gene point mutations in Polish patients with aniridia. J Appl Genet, 2013. 54(3): p. 345-51.Vasilyeva, T.A., et al., Molecular Analysis of Patients with Aniridia in Russian Federation Broadens the Spectrum of PAX6 Mutations. Clin Genet, 2017. 10.1111/cge.13019.Vasilyeva, T.A., et al., Molecular Analysis of Patients with Aniridia in Russian Federation Broadens the Spectrum of PAX6 Mutations. Clin Genet, 2017. 10.1111/cge.13019.Васильева, Т.А., и др., Изучение генетических основ и разработка протоколов для диагностики наследственных заболеваний органа зрения на примере врожденной аниридии. Медицинская генетика, 2016. 15(6): с. 37-43.Васильева, Т.А., и др., Изучение генетических основ и разработка протоколов для диагностики наследственных заболеваний органа зрения на примере врожденной аниридии. Медицинская генетика, 2016. 15(6): с. 37-43.Lek, M., et al., Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans. Nature, 2016. 536(7616): p. 285-91.Lek, M., et al., Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans. Nature, 2016. 536(7616): p. 285-91.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.