Введение. Болезнь Данон − это орфанное X-сцепленное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, протекающее у мужчин с мультисистемным вовлечением, а у женщин, как правило, с преимущественным поражением сердца. Кардиомиопатия является наиболее тяжелым проявлением у пациентов обоих полов, часто обуславливая потребность в трансплантации сердца (ТС) в молодом возрасте. Известно, что болезнь Данон является одной из причин фенотипа гипертрофической кардиомопатии (ГКМП). Цель: определить частоту и особенности клинического течения болезни Данон у взрослых пациентов ФГБУ НМИЦ им. В.А.Алмазова с первично гипертрофическим фенотипом кардиомиопатии, подвергшихся ТС. Пациенты и методы. В исследование включено 11 взрослых пациентов (8 женщин) с диагнозом ГКМП, перенесших ТС. Проведено секвенирование нового поколения с применением целевых панелей обогащения, состоящих из 39 или 108 генов, ассоциированных с развитием кардиомиопатий. Носители патогенных и вероятно патогенных вариантов в гене LAMP2 были детально проанализированы на предмет особенностей клинического течения. Результаты. У 3 из 11 пациентов (27%), всех женского пола, выявлены причинные варианты в LAMP2: (1) вариант, приводящий к нарушению старта трансляции c.T2C:p.Met1Thr, (2) интронный вариант, приводящий к нарушению сплайсинга c.G865-1A, (3) нонсенс-вариант c.G962A: p.Trp321Ter. Не было выявлено признаков поражения печени, мышечной и нервной систем, у одной пациентки диагностирована врожденная пигментная абиотрофия сетчатки. Кардиальный фенотип у всех пациенток был представлен ГКМП с исходом в дилатационную фазу с развитием желудочковых аритмий высоких градаций (включая фибрилляцию желудочков у одной пациентки). Возраст дебюта сердечной недостаточности составил 26–29 лет, возраст ТС − 28–32 лет. У всех пациенток по данным гистологического исследования миокарда были выявлены признаки хронического активного лимфоцитарного вирус-негативного миокардита. Выводы. Возможность генетической диагностики болезни Данон у пациенток женского пола должна подразумеваться при наличии кардиомиопатии с дебютом сердечной недостаточности в молодом возрасте, если в фенотипе наблюдаются гипертрофия, рестрикция и/или дилатация. Миокардит у этих пациентов может способствовать прогрессированию фиброза и явлений сердечной недостаточности, однако влияние иммуносупрессивной терапии на клиническое течение и прогноз требует дальнейшего изучения.
Background. Danon disease is a rare X-linked lysosomal storage disorder with multisystem involvement in man and with predominant heart affection in female patients. Cardiomyopathy is the most severe and life-limiting manifestation for both sexes, often requiring heart transplantation (HT) in early adulthood. It is recognized as one of the genetic causes of the hypertrophic cardiomyopathy (HCM) phenotype. Objective. To assess the prevalence and clinical characteristics of Danon disease adult patients with primary HCM phenotype who underwent HT. Patients and methods. 11 adult patients (8 female) with HCM diagnosis and HT history were enlisted. Targeted next-generation sequencing of 39 or 108-gene panels related to cardiomyopathies was performed. Carriers of pathogenic or likely pathogenic variants in the LAMP2 gene were analyzed in detail. Results. In 3 out of 11 patients (27%, all were female) causing LAMP2 variants were identified: (1) start-loss variant c.T2C:p.Met1Thr, (2) intronic variant resulting in splicing alterations c.G865-1A, (3) nonsense-variant c.G962A: p.Trp321Ter. There were no signs of liver, muscular and nervous systems involvement, one patient had retinitis pigmentosa. The cardiac phenotype evolved from HCM to a dilated phase, with severe biventricular systolic dysfunction, atrial fibrillation, thromboembolic complications and high-grade ventricular arrhythmias (including ventricular fibrillation in one patient). Heart failure onset occurred at 26-29 years; HT was performed at 28–32 years. All three patients had chronic lymphocytic myocarditis diagnosed on myocardium histology. Conclusion. Genetic testing for the diagnosis of Danon disease should be considered in women with heart failure onset in young adulthood and hypertrophy, restriction and/or dilatation as the cardiomyopathy phenotype hallmarks. Myocarditis may contribute to progression of fibrosis and heart failure in these patients, but the role of immunosuppressive therapy remains to be clarified.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.