medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLCmedgen-325Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHРедкие мутации в генах BRCA1 и BRCA2 у российских больных раком молочной железыRare mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer Russian patientsНовиковаЕ. И.NovikovaE. I.noemail@neicon.ruСнигиреваГ. П.SnigiriovaG. P.snigiryova@rncrr.ruСолодкийВ. А.SolodkiyV. A.noemail@neicon.ruФГБУ «Российский Научный Центр Рентгенорадиологии»РоссияRussian Scientific Center of Roentgenoradiology of RussiaRussian Federation2017200220181692530Copyright © Новикова Е.И., Снигирева Г.П., Солодкий В.А., 20182018Новикова Е.И., Снигирева Г.П., Солодкий В.А.Novikova E.I., Snigiriova G.P., Solodkiy V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/325

Актуальность. Подавляющее число случаев наследственного рака молочной железы (РМЖ) связано с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 . Анализ только распространенных в российской популяции мутаций в этих генах у больных РМЖ может привести к некоторому числу ложноотрицательных результатов из-за наличия редких генетических повреждений в данных генах. Цель. Поиск редких мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 , ассоциированных с риском развития РМЖ. Материалы и методы. Проведено молекулярно-генетическое исследование методом NGS 193 больным РМЖ. Результаты. Спектр патогенных вариантов в генах BRCA1/2 , ассоциированных с риском развития РМЖ, характеризуется большим разнообразием и не ограничивается только распространенными в российской популяции мутациями. У 27 больных РМЖ (14%) были выявлены 22 патогенные мутации, ранее не описанные в российских исследованиях. У 6 больных были проанализированы генетические варианты с неизвестным клиническим значением, которые могут лежать в основе развития злокачественного заболевания молочной железы. Выводы. На основании полученных данных о частоте редких мутаций (14%), а также о частоте распространенных в российской популяции мутаций в группе больных с клиническими признаками наследственного РМЖ (17,6%) можно с уверенностью говорить, что около 32% случаев РМЖ у пациентов этой группы ассоциированы с мутациями в генах BRCA1/2 .

The overwhelming majority of cases of hereditary breast cancer are associated with mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes. The search for only the BRCA1/2 founder mutations in the Russian population may lead to a number of false-negative results due to the presence of rare genetic damage in these genes. The aim of this study was to search for rare BRCA1 and BRCA2 mutations associated with risk of breast cancer. For this study using neхt-generation sequencing (NGS), a group of 193 breast cancer patients was formed. Results of this research showed that the range of pathogenic variants in BRCA1/2 associated with risk of breast cancer is characterized by a big variety and not limited only to mutations, widespread in the Russian population. As a result of the study, 22 rare heterozygous pathogenic mutations were found in 27 breast cancer patients (14%). Variants with unknown clinical significance in BRCA1/2 , which could be one of the causes of the breast cancer disease, were found in 6 patients. On the basis of our obtained data on rare mutations frequency (14%) and also founder mutations frequency in the group of patients with clinical signs of a hereditary disease in the Russian population (17,6%) it is possible to say with confidence that about 32% breast cancer cases in the group of patients with clinical signs of a hereditary disease were associated with BRCA1/2 mutations.

наследственный рак молочной железымутации в генах BRCA1 и BRCA2секвенирование «нового поколения» (NGS)hereditary breast cancerBRCA1 and BRCA2 mutationsneхt-generation sequencing (NGS)ReferencesИмянитов ЕН. Наследственный рак молочной железы. Практическая Онкология. 2010; (11); 258-266.Имянитов ЕН. Наследственный рак молочной железы. Практическая Онкология. 2010; (11); 258-266.Бит-Сава ЕМ. Молекулярно-биологическое обоснование лечения BRCA1/СНЕК2/BLM-ассоциированного и спорадического рака молочной железы: дис. на соискание ученой степени д-ра мед. наук. Санкт-Петербург, 2015. 237 с.Бит-Сава ЕМ. Молекулярно-биологическое обоснование лечения BRCA1/СНЕК2/BLM-ассоциированного и спорадического рака молочной железы: дис. на соискание ученой степени д-ра мед. наук. Санкт-Петербург, 2015. 237 с.Gudmundsdottir K, Ashworth A. The roles of BRCA1 and BRCA2 and associated proteins in the maintenance of genomic stability. Oncogene. 2006; 25 (43): 5864-5874.Gudmundsdottir K, Ashworth A. The roles of BRCA1 and BRCA2 and associated proteins in the maintenance of genomic stability. Oncogene. 2006; 25 (43): 5864-5874.Antoniou A, Pharoah PDP, Narod S. et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet. 2003; 72: 1117-1130.Antoniou A, Pharoah PDP, Narod S. et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet. 2003; 72: 1117-1130.Mavaddat N, Peock S, Frost D. et al. Cancer risks for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from prospective analysis of EMBRACE. J Natl Cancer Inst. 2013;105:812-22.Mavaddat N, Peock S, Frost D. et al. Cancer risks for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from prospective analysis of EMBRACE. J Natl Cancer Inst. 2013;105:812-22.Новикова ЕИ. Снигирева ГП. Применение секвенирования «нового поколения» (NGS) для исследования спектра и частоты наследственных мутаций у пациентов с диагнозом рак молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2014. Приложение 1; 94-95.Новикова ЕИ. Снигирева ГП. Применение секвенирования «нового поколения» (NGS) для исследования спектра и частоты наследственных мутаций у пациентов с диагнозом рак молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2014. Приложение 1; 94-95.Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015; 17(5): 405-424.Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015; 17(5): 405-424.Friedman LS, Ostermeyer EA, Szabo CI. et al. Confirmation of BRCA1 by analysis of germline mutations linked to breast and ovarian cancer in ten families. Nat Genet. 1994; 8:399-404.Friedman LS, Ostermeyer EA, Szabo CI. et al. Confirmation of BRCA1 by analysis of germline mutations linked to breast and ovarian cancer in ten families. Nat Genet. 1994; 8:399-404.Manguoglu AE, Luleci G, Ozсelik T. et al. Germline mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes in Turkish breast/ovarian cancer patients. 2003; 21(4):444-445.Manguoglu AE, Luleci G, Ozсelik T. et al. Germline mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes in Turkish breast/ovarian cancer patients. 2003; 21(4):444-445.Noh JM, Han BK, Choi DH, Rhee SJ. Et al. Association between BRCA Mutation Status, Pathological Findings, and Magnetic Resonance Imaging Features in Patients with Breast Cancer at Risk for the Mutation. 2013 Sep;16(3):308-314.Noh JM, Han BK, Choi DH, Rhee SJ. Et al. Association between BRCA Mutation Status, Pathological Findings, and Magnetic Resonance Imaging Features in Patients with Breast Cancer at Risk for the Mutation. 2013 Sep;16(3):308-314.ЛюбченкоЛН. Портной СМ. Брюзгин ВВ., Поспехов НИ и др. Клинико-молекулярные аспекты наследственного рака молочной железы. Молекулярная медицина. 2007; (1); 8-15.ЛюбченкоЛН. Портной СМ. Брюзгин ВВ., Поспехов НИ и др. Клинико-молекулярные аспекты наследственного рака молочной железы. Молекулярная медицина. 2007; (1); 8-15.Любченко ЛН, Батенева ЕИ, Абрамов ИС и др. Наследственный рак молочной железы и яичников. Злокачественные опухоли. 2013; (2):53-61.Любченко ЛН, Батенева ЕИ, Абрамов ИС и др. Наследственный рак молочной железы и яичников. Злокачественные опухоли. 2013; (2):53-61.Zhang Y, Long J, Lu W, et al. Rare coding variants and breast cancer risk: evaluation of susceptibility Loci identified in genome-wide association studies. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2014; 23(4):622-628.Zhang Y, Long J, Lu W, et al. Rare coding variants and breast cancer risk: evaluation of susceptibility Loci identified in genome-wide association studies. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2014; 23(4):622-628.Winter C, Nilsson MP, Olsson E, et al. Targeted sequencing of BRCA1 and BRCA2 across a large unselected breast cancer cohort suggests that one-third of mutations are somatic. Ann. Oncol. 2016; 27(8):1532-1538.Winter C, Nilsson MP, Olsson E, et al. Targeted sequencing of BRCA1 and BRCA2 across a large unselected breast cancer cohort suggests that one-third of mutations are somatic. Ann. Oncol. 2016; 27(8):1532-1538.Kyong-Ah Y, Boyoung P, Byung Il L. et аl. Clinically Significant Unclassified Variants in BRCA1 and BRCA2 Genes among Korean Breast Cancer Patients. Cancer Res Treat. 2017; 49(3):627-634.Kyong-Ah Y, Boyoung P, Byung Il L. et аl. Clinically Significant Unclassified Variants in BRCA1 and BRCA2 Genes among Korean Breast Cancer Patients. Cancer Res Treat. 2017; 49(3):627-634.Vail PJ, Morris B, van Kan A. et al. Eggington Comparison of locus-specific databases for BRCA1 and BRCA2 variants reveals disparity in variant classification within and among databases. Community Genet. 2015; 6:351-359.Vail PJ, Morris B, van Kan A. et al. Eggington Comparison of locus-specific databases for BRCA1 and BRCA2 variants reveals disparity in variant classification within and among databases. Community Genet. 2015; 6:351-359.Yilmaz1 NK, Karagin PH, Terzi YK et al. BRCA1 and BRCA2 sequence variations detected with next-generation sequencing in patients with premature ovarian insufficiency. J Turk Ger Gynecol Assoc. 2016; 17: 77-82.Yilmaz1 NK, Karagin PH, Terzi YK et al. BRCA1 and BRCA2 sequence variations detected with next-generation sequencing in patients with premature ovarian insufficiency. J Turk Ger Gynecol Assoc. 2016; 17: 77-82.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.