medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2025.09.103-106medgen-3189Research ArticleКРАТКОЕ СООБЩЕНИЕBRIEF REPORTСиндром Питта-Хопкинса: носительство патогенных и вероятно-патогенных генетических вариантов у здоровых людейPitt-Hopkins Syndrome: Pathogenic and Likely Pathogenic Genetic Variants in Healthy CarriersСавченкоР. Р.SavchenkoR. R.

354340, Краснодарский край, федеральная территория «Сириус», Олимпийский пр., д.1

1, Olympic Ave., Sirius Federal Territory, Krasnodar region,354340

СокрутоЕ. С.SocrutoE. S.

634050, г. Томск, ул. Набережная реки Ушайки, д. 10

10, Naberejnaya Ushaiki, Tomsk, 634050

ШавракВ. Е.ShavrakV. E.

634050, г. Томск, ул. Набережная реки Ушайки, д. 10

10, Naberejnaya Ushaiki, Tomsk, 634050

КондаковаЕ. В.KondakovaE. V.

354340, Краснодарский край, федеральная территория «Сириус», Олимпийский пр., д.1; 603022, г.Нижний Новгород, пр.Гагарина, д. 23

1, Olympic Ave., Sirius Federal Territory, Krasnodar region,354340; 23, Prospekt Gagarina, Nizhny Novgorod, 603022

СкрябинН. А.SkryabinN. A.

634050, г. Томск, ул. Набережная реки Ушайки, д. 10

10, Naberejnaya Ushaiki, Tomsk, 634050

АНОО ВО Научно-технологический университет «Сириус»РоссияSirius University of Science and TechnologyRussian FederationФГБНУ Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Научно-исследовательский институт медицинской генетикиРоссияTomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences, Research Institute of Medical GeneticsRussian FederationАНОО ВО Научно-технологический университет «Сириус»; ФГБНУ Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. ЛобачевскогоРоссияSirius University of Science and Technology; Lobachevsky State University of Nizhny NovgorodRussian Federation202513112025249103106Copyright © Савченко Р.Р., Сокруто Е.С., Шаврак В.Е., Кондакова Е.В., Скрябин Н.А., 20252025Савченко Р.Р., Сокруто Е.С., Шаврак В.Е., Кондакова Е.В., Скрябин Н.А.Savchenko R.R., Socruto E.S., Shavrak V.E., Kondakova E.V., Skryabin N.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/3189

Синдром Питта-Хопкинса – редкое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся комплексом патологических проявлений, включая умственную отсталость, нарушение речи, выраженную задержку когнитивного и моторного развития, а также специфические дисморфические черты лица. Заболевание обусловлено изменениями в нуклеотидной последовательности гена TCF4, кодирующего транскрипционный фактор, имеющий критическое значение для развития и функционирования нервной системы. Хотя спектр патогенных вариантов в TCF4 подробно охарактеризован, феномен их бессимптомного носительства не обсуждается в литературе. В данной работе с использованием баз данных ClinVar и gnomAD идентифицировано 7 патогенных или вероятно патогенных вариантов, встречающихся у здоровых людей: rs1568303086, rs751190049, rs121909121, rs863224934, rs1230192802, rs895426748, rs1603624808. Полученные данные свидетельствуют о необходимости функционального анализа и возможной реклассификации варианта rs1230192802. Выявленные случаи подчеркивают роль вариабельной экспрессивности вариантов в гене TCF4.

Pitt-Hopkins syndrome is a rare autosomal dominant disorder characterized by multiple pathological manifestations, including intellectual disability, speech impairment, significant cognitive and motor developmental delays, and distinctive facial dysmorphisms. The condition is caused by alterations in the nucleotide sequence of the TCF4 gene, which encodes a transcription factor critical for nervous system development and function. Although the spectrum of pathogenic variants in TCF4 has been well characterized, their asymptomatic carriage remains poorly documented in the literature. In this study, using the ClinVar and gnomAD databases, we identified seven pathogenic or likely pathogenic variants in healthy individuals: rs1568303086, rs751190049, rs121909121, rs863224934, rs1230192802, rs895426748, and rs1603624808. These findings highlight the need for functional analysis and potential reclassification of the rs1230192802 variant. The observed cases underscore the variable expressivity of TCF4 variants.

синдром Питта-Хопкинсапатогенные вариантыTCF4здоровые носителиPitt-Hopkins syndromepathogenic variantsTFC4healthy carriersИсследование выполнено при поддержке гранта РНФ № 23-75-01138.The study was supported by the Russian Science Foundation (project No. 23-75-01138).ReferencesConidi M.E., Bernardi L., Puccio G., et al. Homozygous carriers of APP A713T mutation in an autosomal dominant Alzheimer disease family. Neurology. 2015;84(22):2266.Conidi M.E., Bernardi L., Puccio G., et al. Homozygous carriers of APP A713T mutation in an autosomal dominant Alzheimer disease family. Neurology. 2015;84(22):2266.Grzymski J.J., Elhanan G., Morales Rosado J.A., et al. Population genetic screening efficiently identifies carriers of autosomal dominant diseases. Nat Med. 2020;26(8):1235-1239.Grzymski J.J., Elhanan G., Morales Rosado J.A., et al. Population genetic screening efficiently identifies carriers of autosomal dominant diseases. Nat Med. 2020;26(8):1235-1239.Lacaze P., Sebra R., Riaz M., et al. Medically actionable pathogenic variants in a population of 13,131 healthy elderly individuals. Genet Med. 2020;22(11):1883-1886.Lacaze P., Sebra R., Riaz M., et al. Medically actionable pathogenic variants in a population of 13,131 healthy elderly individuals. Genet Med. 2020;22(11):1883-1886.van Rooij J., Arp P., Broer L., et al. Reduced penetrance of pathogenic ACMG variants in a deeply phenotyped cohort study and evaluation of ClinVar classification over time. Genet Med. 2020;22(11):1812-1820.van Rooij J., Arp P., Broer L., et al. Reduced penetrance of pathogenic ACMG variants in a deeply phenotyped cohort study and evaluation of ClinVar classification over time. Genet Med. 2020;22(11):1812-1820.Ropers H.H., Wienker T. Penetrance of pathogenic mutations in haploinsufficient genes for intellectual disability and related disorders. Eur J Med Genet. 2015;58(12):715-718.Ropers H.H., Wienker T. Penetrance of pathogenic mutations in haploinsufficient genes for intellectual disability and related disorders. Eur J Med Genet. 2015;58(12):715-718.ClinVar. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/ (дата обращения: 17.04.2025).ClinVar. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/ (дата обращения: 17.04.2025).gnomAD v4.1. URL: https://gnomad.broadinstitute.org/news/2024- 04-gnomad-v4-1/ (дата обращения: 17.04.2025).gnomAD v4.1. URL: https://gnomad.broadinstitute.org/news/2024- 04-gnomad-v4-1/ (дата обращения: 17.04.2025).Youssoufian H., Pyeritz R.E. Mechanisms and consequences of somatic mosaicism in humans. Nat Rev Genet. 2002;3(10):748-758.Youssoufian H., Pyeritz R.E. Mechanisms and consequences of somatic mosaicism in humans. Nat Rev Genet. 2002;3(10):748-758.Arnaud P., Morel H., Milleron O., et al. Unsuspected somatic mosaicism for FBN1 gene contributes to Marfan syndrome. Genet Med. 2021;23(5):865-871.Arnaud P., Morel H., Milleron O., et al. Unsuspected somatic mosaicism for FBN1 gene contributes to Marfan syndrome. Genet Med. 2021;23(5):865-871.Imperatore V., Pinto A.M., Gelli E., et al. Parent-of-origin effect of hypomorphic pathogenic variants and somatic mosaicism impact on phenotypic expression of retinoblastoma. Eur J Hum Genet. 2018;26(7):1026-1037.Imperatore V., Pinto A.M., Gelli E., et al. Parent-of-origin effect of hypomorphic pathogenic variants and somatic mosaicism impact on phenotypic expression of retinoblastoma. Eur J Hum Genet. 2018;26(7):1026-1037.Stosser M.B., Lindy A.S., Butler E., et al. High frequency of mosaic pathogenic variants in genes causing epilepsy-related neurodevelopmental disorders. Genet Med. 2018;20(4):403-410.Stosser M.B., Lindy A.S., Butler E., et al. High frequency of mosaic pathogenic variants in genes causing epilepsy-related neurodevelopmental disorders. Genet Med. 2018;20(4):403-410.Kingdom R., Wright C.F. Incomplete Penetrance and Variable Expressivity: From Clinical Studies to Population Cohorts. Front Genet. 2022;13:920390.Kingdom R., Wright C.F. Incomplete Penetrance and Variable Expressivity: From Clinical Studies to Population Cohorts. Front Genet. 2022;13:920390.Mary L., Piton A., Schaefer E., et al. Disease-causing variants in TCF4 are a frequent cause of intellectual disability: Lessons from large-scale sequencing approaches in diagnosis. Eur J Hum Genet. 2018;26(7):996- 1006.Mary L., Piton A., Schaefer E., et al. Disease-causing variants in TCF4 are a frequent cause of intellectual disability: Lessons from large-scale sequencing approaches in diagnosis. Eur J Hum Genet. 2018;26(7):996- 1006.Zhao T., Genchev G.Z., Wu S., et al. Pitt–Hopkins syndrome: phenotypic and genotypic description of four unrelated patients and structural analysis of corresponding missense mutations. Neurogenetics. 2021;22(3):161-169.Zhao T., Genchev G.Z., Wu S., et al. Pitt–Hopkins syndrome: phenotypic and genotypic description of four unrelated patients and structural analysis of corresponding missense mutations. Neurogenetics. 2021;22(3):161-169.Teixeira J.R., Szeto R.A., Carvalho V.M.A., et al. Transcription factor 4 and its association with psychiatric disorders. Transl Psychiatry 2021 111. 2021;11(1):1-12.Teixeira J.R., Szeto R.A., Carvalho V.M.A., et al. Transcription factor 4 and its association with psychiatric disorders. Transl Psychiatry 2021 111. 2021;11(1):1-12.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.