medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2025.09.56-60medgen-3175Research ArticleКРАТКОЕ СООБЩЕНИЕBRIEF REPORTГиперфенилаланиемия – результаты первых двух лет расширенного неонатального скрининга в РоссииA new spectrum of phenylalanine hydroxylase gene variants in newborns with hyperphenylalaninaemia: results of the first two years of expanded neonatal screening in RussiaЛотникЕ. Е.LotnikE. E.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д.1

1, Moskvorechie st., Moscow, 115522

lotnikk@mail.ruЧухроваА. Л.ChukhrovaA. L.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д.1

1, Moskvorechie st., Moscow, 115522

РяднинскаяН. В.RyadninskayaN. V.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д.1

1, Moskvorechie st., Moscow, 115522

КадниковаВ. А.KadnikovaV. A.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д.1

1, Moskvorechie st., Moscow, 115522

ЗахароваЕ. Ю.ZakharovaE. Y.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д.1

1, Moskvorechie st., Moscow, 115522

БайдаковаГ. В.BaidakovaG. V.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д.1

1, Moskvorechie st., Moscow, 115522

ОсадчийА. Р.OsadchiiA. R.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д.1

1, Moskvorechie st., Moscow, 115522

ВоронинС. В.VoroninS. V.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д.1

1, Moskvorechie st., Moscow, 115522

ПоляковА. В.PolyakovA. V.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д.1

1, Moskvorechie st., Moscow, 115522

ЩагинаО. А.ShchaginaO. A.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д.1

1, Moskvorechie st., Moscow, 115522

ФГБНУ Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. БочковаРоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian Federation2025131120252495660Copyright © Лотник Е.Е., Чухрова А.Л., Ряднинская Н.В., Кадникова В.А., Захарова Е.Ю., Байдакова Г.В., Осадчий А.Р., Воронин С.В., Поляков А.В., Щагина О.А., 20252025Лотник Е.Е., Чухрова А.Л., Ряднинская Н.В., Кадникова В.А., Захарова Е.Ю., Байдакова Г.В., Осадчий А.Р., Воронин С.В., Поляков А.В., Щагина О.А.Lotnik E.E., Chukhrova A.L., Ryadninskaya N.V., Kadnikova V.A., Zakharova E.Y., Baidakova G.V., Osadchii A.R., Voronin S.V., Polyakov A.V., Shchagina O.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/3175Введение

Введение. С 2023 года в Российской Федерации реализуется программа расширенного неонатального скрининга, включающая молекулярно-генетическую диагностику фенилкетонурии (ФКУ)/гиперфенилаланинемии (ГФА) у новорожденных с повышенным уровнем фенилаланина (ФА). Анализ большой группы пациентов, собранной из всех регионов России, позволил оценить широкий диапазон аллельных вариантов гена РАН.

Методы

Методы. Анализировались 1254 образца высушенной крови на фильтр-бумаге и цельной крови в пробирке с ЭДТА новорожденных, у которых при проведении скрининга методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС) были выявлены повышенные значения ФА (>120 мкмоль/л), соотношения ФА/тирозин (>3мкмоль/л) на 2 сутки жизни и более. Проведен повторный анализ методом ТМС новорожденных одновременно с анализом 25 частых вариантов методом аллель-специфичной MLPA (1252 пробанда), далее при наличии одного патогенного варианта в гене PAH и/или повторном повышении уровня ФА последовательно проводилось панельное NGS секвенирование (гены РАН, PTS, QDPR, GCH1, PCBD1, SPR, DNAJC12) и анализ методом количественной MLPA.

Результаты

Результаты. У 540 новорожденных (1080 хромосом) было выявлено 2 и более патогенных варианта гена РАН. У 5 пробандов установлены два варианта в генах, ответственных за развитие ГФА. Частота молекулярно-генетически подтвержденной ФКУ в Российской Федерации составила 1:4501 человек, в отличие от ранее рассчитанной частоты 1:7000.

Background

Background. Since 2023, the Russian Federation has implemented an expanded neonatal screening program, incorporating molecular genetic diagnostics for phenylketonuria (PKU)/ hyperphenylalaninemia (HFA) in newborns with elevated phenylalanine levels. The analysis of a large-scale group of patients collected from all regions of Russia will allow the identification and evaluation of a wide range of allelic variants of the PAH gene.

Methods

Methods. 1254 dried blood spots on filter paper and whole blood samples in EDTA tubes were collected from newborns who, during screening by tandem mass spectrometry (TMS), showed elevated levels of phenylalanine (>120 µmol/L), phenylalanine/tyrosine ratio (>3 µmol/L) on the 2nd day of life or later. A repeat analysis by TMS was performed for these newborns, alongside an analysis of 25 common variants using allele-specific MLPA (1252 probands). In cases where one pathogenic variant was identified in the PAH gene and/or repeated elevation of phenylalanine levels was observed, subsequent panel-based NGS sequencing (genes: PAH, PTS, QDPR, GCH1, PCBD1, SPR, DNAJC12) and quantitative MLPA analysis were conducted.

Results

Results. Among 540 newborns (1080 chromosomes), two or more pathogenic variants in the PAH gene were identified. For five probands, two variants were detected in genes associated with the development of hyperphenylalaninemia (HPA). The frequency of molecularly confirmed PKU in the Russian Federation was 1:4501, which differs from the previously estimated frequency of 1:7000.

гиперфенилаланинемиярасширенный неонатальный скринингфенилаланингидроксилазаРАНhyperphenylalaninemiaexpanded newborn screeningphenylalanine hydroxylasePAHИсследование выполнено в рамках государственного задания Министерства науки и высшего образования РФ.The study was carried out according to the state assignment of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian FederationReferencesРоссийские клинические рекомендации «Классическая фенилкетонурия и другие виды гиперфенилаланинемии»,2024. [Электронный ресурс]. – Режим доступа https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/482_2. Дата обращения: 01.03.2025.Rossiyskiye klinicheskiye rekomendatsii «Klassicheskaya fenilketonuriya i drugiye vidy giperfenilalaninemii»,2024. [Elektronnyy resurs] [Russian clinical guidelines «Classical phenylketonuria and other types of hyperphenylalaninemia», 2024. [Electronic resource]. – Access mode https://cr.minzdrav.gov.ru/ preview-cr/482_2. Date of access: 01.03.2025. (In Russ.)Zurfluh M.R., Zschocke J., Lindner M., et al: Molecular genetics of tetrahydrobiopterinresponsive phenylalanine hydroxylase deficiency. Hum Mutat. 2008; 29:167–175.Zurfluh M.R., Zschocke J., Lindner M., et al: Molecular genetics of tetrahydrobiopterinresponsive phenylalanine hydroxylase deficiency. Hum Mutat. 2008; 29:167–175.Werner E.R., Blau N., Thöny B. Tetrahydrobiopterin: biochemistry and pathophysiology, Biochem. J. 2011; 438:397–414.Werner E.R., Blau N., Thöny B. Tetrahydrobiopterin: biochemistry and pathophysiology, Biochem. J. 2011; 438:397–414.Pilotto A., Zipser C. M., Leks E., et al. Phenylalanine Effects on Brain Function in Adult Phenylketonuria. Neurology. 2021; 96(3): E399-E411. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000011088Pilotto A., Zipser C. M., Leks E., et al. Phenylalanine Effects on Brain Function in Adult Phenylketonuria. Neurology. 2021; 96(3): E399-E411. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000011088Воронин С.В., Куцев С.И. Неонатальный скрининг на наследственные заболевания в России: вчера, сегодня, завтра. Неонатология: новости, мнения, обучение. 2022;10(4): 34–39. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2022-10-4-34-39Voronin S.V., Kutsev S.I. Neonatal’nyy skrining na nasledstvennyye zabolevaniya v Rossii: vchera, segodnya, zavtra [Neonatal screening for hereditary diseases in Russia: yesterday, today, and tomorrow]. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2022; 10 (4): 34–9. (In Russ.) DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2022-10-4-34-39Gundorova P., Stepanova A.A., Kuznetsova I.A., et al. Genotypes of 2579 patients with phenylketonuria reveal a high rate of BH4 nonresponders in Russia. PLoS One. 2019;14(1):e0211048. doi:10.1371/journal.pone.0211048Gundorova P., Stepanova A.A., Kuznetsova I.A., et al. Genotypes of 2579 patients with phenylketonuria reveal a high rate of BH4 nonresponders in Russia. PLoS One. 2019;14(1):e0211048. doi:10.1371/journal.pone.0211048Новиков П.В., Ходунова А. А. Первые итоги расширенного неонатального скрининга на наследственные болезни обмена веществ в Российской Федерации. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2012;5: 5-12.Novikov P.V., Khodunova A.A. Pervyye itogi rasshirennogo neonatal’nogo skrininga na nasledstvennyye bolezni obmena veshchestv v Rossiyskoy Federatsii [The first results of extended newborn screening for hereditary metabolic diseases in the Russian Federation]. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii [Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics]. 2012;5: 5-12. (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.