medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2025.07.109-111medgen-3095Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯBRIEF REPORTПервичная культура макрофагов периферической крови как модель для скрининга таргетных препаратов для терапии болезни ПаркинсонаPrimary culture of peripheral blood macrophages as a model for screening targeted therapeutics for Parkinson’s diseaseУсенкоТ. С.UsenkoT. S.

188350, Ленинградская обл., г. Гатчина, микрорайон Орлова Роща, д.1;

197101, г. Санкт-Петербург,  ул. Льва Толстого, д. 6/8

1, Mkr. Orlova Rostcha, Gatchina, Leningradskaya Oblast, 188300;

6/8, L.Tolstogo st., St. Petersburg, 197101

usenko_ts@pnpi.nrcki.ruБезруковаА. И.BezrukovaA. I.

188350, Ленинградская обл., г. Гатчина, микрорайон Орлова Роща, д.1;

197101, г. Санкт-Петербург,  ул. Льва Толстого, д. 6/8

1, Mkr. Orlova Rostcha, Gatchina, Leningradskaya Oblast, 188300;

6/8, L.Tolstogo st., St. Petersburg, 197101

БашароваК. С.BasharovaK. S.

188350, Ленинградская обл., г. Гатчина, микрорайон Орлова Роща, д.1;

197101, г. Санкт-Петербург,  ул. Льва Толстого, д. 6/8

1, Mkr. Orlova Rostcha, Gatchina, Leningradskaya Oblast, 188300;

6/8, L.Tolstogo st., St. Petersburg, 197101

БайдаковаГ. В.BaydakovaG. V.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechie st., Moscow, 115522

ЗахароваЕ. Ю.ZakharovaE. Yu.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechie st., Moscow, 115522

ПчелинаС. Н.PchelinaS. N.

188350, Ленинградская обл., г. Гатчина, микрорайон Орлова Роща, д.1;

197101, г. Санкт-Петербург,  ул. Льва Толстого, д. 6/8

1, Mkr. Orlova Rostcha, Gatchina, Leningradskaya Oblast, 188300;

6/8, L.Tolstogo st., St. Petersburg, 197101

ФГБУ Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»; ФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Минздрава РоссииРоссияPetersburg Nuclear Physics Institute named after B.P. Konstantinov of National Research Centre «Kurchatov Institute»; Pavlov First Saint-Petersburg State Medical UniversityRussian FederationФГБНУ Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. БочковаРоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian Federation202529092025247109111Copyright © Усенко Т.С., Безрукова А.И., Башарова К.С., Байдакова Г.В., Захарова Е.Ю., Пчелина С.Н., 20252025Усенко Т.С., Безрукова А.И., Башарова К.С., Байдакова Г.В., Захарова Е.Ю., Пчелина С.Н.Usenko T.S., Bezrukova A.I., Basharova K.S., Baydakova G.V., Zakharova E.Y., Pchelina S.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/3095

Наиболее перспективной для разработки таргетной терапии формой болезни Паркинсона (БП), является БП, ассоциированная с мутациями в гене GBA1 (GBA1-БП). Ген GBA1 кодирует лизосомный фермент глюкоцереброзидазу (GCase). Дисфункция фермента GCase приводит к накоплению субстратов глюкозилцерамида (GlcCer) и его производного глюкозилсфингозина (GlcSph). Ранее нами была показана перспективность использования первичной культуры макрофагов периферической крови для поиска таргетных мишеней и препаратов, направленных на восстановление активности GCase, при GBA1-БП. Так, на основе анализа трансикриптома первичной культуры макрофагов периферической крови было показано нарушение пути PI3K/ AKT/mTOR и индукция путей, связанных с воспалением, у пациентов с GBA1-БП. В данном исследовании оценен потенциал сочетанного действия ингибиторов mTOR, ключевого регулятора аутофагии, и STING, ключевого регулятора имунного ответа, как перспективной терапевтической стратегии для GBA1-БП, направленной на снижение уровня субстратов GCase в первичной культуре макрофагов периферической крови.

Parkinson’s disease (PD) associated with mutations in the GBA1 gene (GBA1-PD) represents a promising target for the development of disease-modifying therapies. The GBA1 gene encodes the lysosomal enzyme glucocerebrosidase (GCase), whose dysfunction leads to the accumulation of its substrates, glucosylceramide (GlcCer) and glucosylsphingosine (GlcSph). Previously, we demonstrated the feasibility of using primary cultures of peripheral blood macrophages as a model for identifying therapeutic targets and compounds aimed at restoring GCase activity. Transcriptomic analysis of these macrophages revealed dysregulation of the PI3K/AKT/mTOR pathway and inflammatory processes in GBA1-PD patients. In this study, we evaluated the potential of mTOR inhibitors, key regulators of autophagy, and STING inhibitors, central mediators of the immune response, as promising therapeutic strategies for reducing GCase substrate accumulation in primary peripheral blood macrophage cultures.

болезнь Паркинсонаактивность ферментовлизосфинголипидыпервичная культура макрофаговParkinson’s diseaseenzyme activitylysosphingolipidsprimary macrophage cultureИсследование поддержано грантом РНФ №24-25-00212.The research was supported by the Russian Science Foundation grant No. 24-25-00212.ReferencesUsenko T., Bezrukova A., Basharova K., et al. Comparative Transcriptome Analysis in Monocyte-Derived Macrophages of Asymptomatic Gba Mutation Carriers and Patients with GbaAssociated Parkinson’s Disease. Genes (Basel) 2021; 12(10):1545. doi:10.3390/genes12101545.Usenko T., Bezrukova A., Basharova K., et al. Comparative Transcriptome Analysis in Monocyte-Derived Macrophages of Asymptomatic Gba Mutation Carriers and Patients with GbaAssociated Parkinson’s Disease. Genes (Basel) 2021; 12(10):1545. doi:10.3390/genes12101545.Sarkar S. Regulation of Autophagy by MTOR-Dependent and MTORIndependent Pathways: Autophagy Dysfunction in Neurodegenerative Diseases and Therapeutic Application of Autophagy Enhancers. Biochem Soc Trans 2013; 41(5):1103-30. doi:10.1042/BST20130134.Sarkar S. Regulation of Autophagy by MTOR-Dependent and MTORIndependent Pathways: Autophagy Dysfunction in Neurodegenerative Diseases and Therapeutic Application of Autophagy Enhancers. Biochem Soc Trans 2013; 41(5):1103-30. doi:10.1042/BST20130134.Srikanth M.P., Jones J.W., Kane M., R. et al. Elevated Glucosylsphingosine in Gaucher Disease Induced Pluripotent Stem Cell Neurons Deregulates Lysosomal Compartment through Mammalian Target of Rapamycin Complex 1. Stem Cells Transl Med 2021; 10(7):1081-1094. doi:10.1002/sctm.20-0386.Srikanth M.P., Jones J.W., Kane M., R. et al. Elevated Glucosylsphingosine in Gaucher Disease Induced Pluripotent Stem Cell Neurons Deregulates Lysosomal Compartment through Mammalian Target of Rapamycin Complex 1. Stem Cells Transl Med 2021; 10(7):1081-1094. doi:10.1002/sctm.20-0386.Wang R., Sun H., Cao Y., et al. Glucosylceramide Accumulation in Microglia Triggers STING-Dependent Neuroinflammation and Neurodegeneration in Mice. Sci Signal 2024; 17(829):eadk8249. doi:10.1126/scisignal.adk8249.Wang R., Sun H., Cao Y., et al. Glucosylceramide Accumulation in Microglia Triggers STING-Dependent Neuroinflammation and Neurodegeneration in Mice. Sci Signal 2024; 17(829):eadk8249. doi:10.1126/scisignal.adk8249.Miliukhina I. V., Usenko T.S., Senkevich K.A., et al. Plasma Cytokines Profile in Patients with Parkinson’s Disease Associated with Mutations in GBA Gene. Bull Exp Biol Med 2020; 168(4): 423-426. doi:10.1007/s10517-020-04723-x.Miliukhina I. V., Usenko T.S., Senkevich K.A., et al. Plasma Cytokines Profile in Patients with Parkinson’s Disease Associated with Mutations in GBA Gene. Bull Exp Biol Med 2020; 168(4): 423-426. doi:10.1007/s10517-020-04723-x.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.