medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2025.05.65-68medgen-2984Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯBRIEF REPORTКлиническое значение вариантов в некодирующих участках генома, обнаруженных при полноэкзомном секвенировании у 691 пациентаClinical significance of non-coding variants identified by whole exome sequencing in 691 patientsБуяноваА. А.BuianovaA. A.

117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

1, Ostrovitianov st., Moscow 117997, Russian Federation

anastasiiabuianova97@gmail.comПаршинаО. П.ParshinaO. P.

117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

1, Ostrovitianov st., Moscow 117997, Russian Federation

КузнецовМ. Ю.KuznetsovM. Iu.

117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

1, Ostrovitianov st., Moscow 117997, Russian Federation

ШмиткоА. О.ShmitkoA. O.

117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

1, Ostrovitianov st., Moscow 117997, Russian Federation

СамитоваА. Ф,SamitovaA. F.

117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

1, Ostrovitianov st., Moscow 117997, Russian Federation

ВасилиадисЮ. А.VasiliadisIu. A.

117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

1, Ostrovitianov st., Moscow 117997, Russian Federation

СучалкоО. Н.SuchalkoO. N.

117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

1, Ostrovitianov st., Moscow 117997, Russian Federation

ЧераневВ. В.CheranevV. V.

117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

1, Ostrovitianov st., Moscow 117997, Russian Federation

ИльинаГ. А.IlyinaG. A.

117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

1, Ostrovitianov st., Moscow 117997, Russian Federation

КузнецоваА. А.KuznetsovaA. A.

117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

1, Ostrovitianov st., Moscow 117997, Russian Federation

КозыреваИ. В.KozyrevaI. V.

117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

1, Ostrovitianov st., Moscow 117997, Russian Federation

КретоваА. А.KretovaA. A.

117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

1, Ostrovitianov st., Moscow 117997, Russian Federation

СидорчукМ. А.SidorchukM. A.

117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

1, Ostrovitianov st., Moscow 117997, Russian Federation

БеловаВ. А.BelovaV. A.

117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

1, Ostrovitianov st., Moscow 117997, Russian Federation

КоростинД. О.KorostinD. O.

117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

1, Ostrovitianov st., Moscow 117997, Russian Federation

ФГАОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава РоссииРоссияN.I. Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian Federation2025300720252456568Copyright © Буянова А.А., Паршина О.П., Кузнецов М.Ю., Шмитко А.О., Самитова А.Ф., Василиадис Ю.А., Сучалко О.Н., Черанев В.В., Ильина Г.А., Кузнецова А.А., Козырева И.В., Кретова А.А., Сидорчук М.А., Белова В.А., Коростин Д.О., 20252025Буянова А.А., Паршина О.П., Кузнецов М.Ю., Шмитко А.О., Самитова А.Ф., Василиадис Ю.А., Сучалко О.Н., Черанев В.В., Ильина Г.А., Кузнецова А.А., Козырева И.В., Кретова А.А., Сидорчук М.А., Белова В.А., Коростин Д.О.Buianova A.A., Parshina O.P., Kuznetsov M.I., Shmitko A.O., Samitova A.F., Vasiliadis I.A., Suchalko O.N., Cheranev V.V., Ilyina G.A., Kuznetsova A.A., Kozyreva I.V., Kretova A.A., Sidorchuk M.A., Belova V.A., Korostin D.O.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/2984

Введение. Анализ некодирующих областей генома, достаточно покрываемых в данных полноэкзомного секвенирования (WES), может улучшить диагностику наследственных заболеваний.Цель: оценить частоту и спектр клинически значимых вариантов в интронных и других некодирующих участках, выявляемых в данных WES, и пересмотреть диагнозы пациентов.Методы. В исследование был включен 691 пациент. ДНК выделяли из венозной крови, проводили WES с использованием зондов Agilent All Exon v8 и платформы G-400 (MGI Tech). Анализ данных включал контроль качества, обработку прочтений, коллинг вариантов и их аннотацию. Отбирались только клинически значимые некодирующие варианты.Результаты. Было обнаружено 18 уникальных вариантов в 17 генах у 31 пациента (4,49%), все в гетерозиготном состоянии, чаще представленные в SPTA1, HGD и GAA. Диагноз был обновлен у одного (0,145%) пациента с вариантами POLR3A: гипомиелинизирующая лейкодистрофия 7 типа с олигодонтией и/или гонадотропным гипогонадизмом.Заключение. Клинически значимые варианты в некодирующих регионах (вне канонических ±1-2 сайтов сплайсинга) должны учитываться при интерпретации данных WES.

Background. Analysis of non-coding regions of the genome, sufficiently covered in whole exome sequencing (WES) data, may improve the diagnosis of hereditary diseases.Objective: To assess the frequency and spectrum of clinically significant variants in intronic and other non-coding regions identified in WES data, and to review patient diagnoses.Methods. The study included 691 patients. DNA was extracted from venous blood, and WES was performed using Agilent All Exon v8 probes and the G-400 platform (MGI Tech). Data analysis included quality control, read processing, variant calling, and annotation. Only clinically significant non-coding variants were selected.Results. A total of 18 unique variants in 17 genes were identified in 31 patients (4.49%), all in heterozygous states, with the most frequent variants found in SPTA1, HGD, and GAA. The diagnosis was revised for one (0.145%) patient with POLR3A variants leading to leukodystrophy, hypomyelinating, 7, with or without oligodontia and/or hypogonadotropic hypogonadism.Conclusion. Clinically significant variants in non-coding regions (beyond the canonical ±1-2 splice sites) should be considered during WES data interpretation.

полноэкзомное секвенированиеNGSсплайсингинтронwhole exome sequencingNGSsplicingintronИсследование выполнено в рамках госзадания №123021500064-0.This research was conducted as part of the state assignment №123021500064-0.ReferencesLord J., Gallone G., Short P.J. et al. Pathogenicity and selective constraint on variation near splice sites. Genome Res. 2019;29(2):159-170.Lord J., Gallone G., Short P.J. et al. Pathogenicity and selective constraint on variation near splice sites. Genome Res. 2019;29(2):159-170.Belova V., Shmitko A., Pavlova A. et al. Performance comparison of Agilent new SureSelect All Exon v8 probes with v7 probes for exome sequencing. BMC Genomics. 2022;23(1):582.Belova V., Shmitko A., Pavlova A. et al. Performance comparison of Agilent new SureSelect All Exon v8 probes with v7 probes for exome sequencing. BMC Genomics. 2022;23(1):582.Buianova A.A., Bazanova M.V., Belova V.A. et al. Heterogeneous Group of Genetically Determined Auditory Neuropathy Spectrum Disorders. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25(23):12554.Buianova A.A., Bazanova M.V., Belova V.A. et al. Heterogeneous Group of Genetically Determined Auditory Neuropathy Spectrum Disorders. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25(23):12554.Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and Guidelines for the Interpretation of Sequence Variants: A Joint Consensus Recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-24.Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and Guidelines for the Interpretation of Sequence Variants: A Joint Consensus Recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-24.Zanette V., Reyes A., Johnson M. et al. Neurodevelopmental regression, severe generalized dystonia, and metabolic acidosis caused by POLR3A mutations. Neurol Genet. 2020;6(6):e521.Zanette V., Reyes A., Johnson M. et al. Neurodevelopmental regression, severe generalized dystonia, and metabolic acidosis caused by POLR3A mutations. Neurol Genet. 2020;6(6):e521.База данных популяционных частот генетических вариантов населения Российской Федерации. ФМБА России. Версия приложения 1.1.2 от 06.03.2025. Версия базы 59.1 от 03.10.2024. Режим доступа: https://gdbpop.nir.cspfmba.ru/Baza dannykh populyatsionnykh chastot geneticheskikh variantov naseleniya Rossiyskoy Federatsii. FMBA Rossii. Versiya prilozheniya 1.1.2 ot 06.03.2025. Versiya bazy 59.1 ot 03.10.2024. [Database of population frequencies of genetic variants of the population of the Russian Federation. FMBA of Russia. Application version 1.1.2 from 06.03.2025. Database version 59.1 from 03.10.2024]. Access mode: https://gdbpop.nir.cspfmba.ru/ (In Russ.)Turro E., Astle W.J., Megy K., et al. Whole-genome sequencing of patients with rare diseases in a national health system. Nature. 2020;583(7814):96-102.Turro E., Astle W.J., Megy K., et al. Whole-genome sequencing of patients with rare diseases in a national health system. Nature. 2020;583(7814):96-102.Zhang L., Shen M., Shu X. et al. Intronic position +9 and -9 are potentially splicing sites boundary from intronic variants analysis of whole exome sequencing data. BMC Med Genomics. 2023;16:146.Zhang L., Shen M., Shu X. et al. Intronic position +9 and -9 are potentially splicing sites boundary from intronic variants analysis of whole exome sequencing data. BMC Med Genomics. 2023;16:146.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.