medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2025.04.74-78medgen-2964Research ArticleКРАТКОЕ СООБЩЕНИЕBRIEF REPORTАспекты молекулярного патогенеза гипертрофической кардиомиопатии, связанной с вариантами в гене TRIM63Points of the molecular pathogenesis of hypertrophic cardiomyopathy associated with TRIM63 mutationsКлименкоЕ. С.KlimenkoE. S.

197341, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2

2, Akkuratova st., St. Petersburg, 2197341

bymalvina@gmail.comАндрееваС. Е.AndreevaS. E.

197341, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2

2, Akkuratova st., St. Petersburg, 2197341

НикитинаЕ. Г.NikitinaE. G.

197341, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2

2, Akkuratova st., St. Petersburg, 2197341

КостареваА. А.KostarevaA. A.

197341, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2

2, Akkuratova st., St. Petersburg, 2197341

ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. АлмазоваРоссияAlmazov National Medical Research Center» of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation2025260720252447478Copyright © Клименко Е.С., Андреева С.Е., Никитина Е.Г., Костарева А.А., 20252025Клименко Е.С., Андреева С.Е., Никитина Е.Г., Костарева А.А.Klimenko E.S., Andreeva S.E., Nikitina E.G., Kostareva A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/2964Актуальность

Актуальность. Белок MuRF1 кодируется геном TRIM63 и является компонентом системы убиквитин-протеасомной деградации белка в кардиомиоцитах. Недавно была открыта аутосомно-рецессивная форма гипертрофический кардиомиопатии (ГКМП), ассоциированная с мутациями в TRIM63, и к настоящему моменту все еще отсутствуют исследования с применением кардиогенно-дифференцированных индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (кардиомиоцитов-иПСК) с вариантами в гене TRIM63.

Цель работы

Цель работы. Поиск потенциальных звеньев молекулярного патогенеза ГКМП, ассоциированной c вариантами TRIM63, с использованием модели иПСК.

Пациенты и методы

Пациенты и методы. Эксперименты проводились на кардиомиоцитах-иПСК, полученных от пациента 19 лет с ГКМП и компаундгетерозиготными вариантами в гене TRIM63 (C39G и S161CfsTer8). Исследование кальциевой динамики проводилось на фоне электрической и химической стимуляций с использованием флуоресцентных зондов Fura-2AM и Fluo-4AM.

Результаты

Результаты. При электрической стимуляции кардиомиоцитов-иПСК обнаруживается увеличение длительности кальциевого транзиента на 57% за счет уменьшения скорости высвобождения кальция на 27% по сравнению с донорскими кардиомиоцитами. Достижение максимальной скорости высвобождения наступает достоверно позже в сравнении со здоровым донором. Кроме этого, обнаружено достоверное увеличение амплитуды потока кальция (на 67%) за счет депо-опосредованного входа.

Выводы

Выводы. Увеличение времени достижения максимальной скорости высвобождения кальция при TRIM63-ассоциированной ГКМП может свидетельствовать о задержке выхода кальция из саркоплазматического ретикулума, что может быть обусловлено нерегулируемым захватом кальция и его перегрузкой.

Background

Background. The protein MuRF1 is encoded by the TRIM63 gene and is a component of the ubiquitin-proteasome protein degradation system in cardiomyocytes. Recently, an autosomal recessive form of hypertrophic cardiomyopathy (HCM) has been identified in the context of mutations in TRIM63 [1]. Currently, there are no studies utilizing cardiogenically differentiated induced pluripotent stem cellderived cardiomyocytes (iPSC-CMs) that focus on TRIM63 mutations.

Objective

Objective. To identify potential nexus in the molecular pathogenesis of cardiomyopathy associated with the TRIM63 mutation.

 Patients and methods

 Patients and methods. Experiments were conducted on cardiomyocytes differentiated from induced pluripotent stem cells (iPSCs) obtained from a 19-year-old patient with HCM due to compound-heterozygous TRIM63 variants (C39G и S161CfsTer8) [2]. The study of calcium dynamics was conducted under conditions of electrical and chemical stimulation using the fluorescent probes Fura-2AM and Fluo-4AM.

Results

Results. During electrical stimulation of iPSC-derived cardiomyocytes with the TRIM63 mutation, a 57% increase in the calcium transient duration was observed, accompanied by a 27% reduction in calcium release rate compared to donor cardiomyocytes. The peak release rate was reached significantly later than in healthy cells. Additionally, a significant increase in calcium influx amplitude due to storeoperated entry was noted, showing a 67% enhancement.

Conclusion

Conclusion. In the context of TRIM63-associated hypertrophic cardiomyopathy, alterations in physiologically important cellular processes were observed. The increase in the time to reach peak calcium release rate may indicate a delay in calcium release from the sarcoplasmic reticulum, as evidenced by the parameter measuring the time to 10% of the peak. It is suggested that the sarcoplasmic reticulum exhibits unregulated calcium uptake, its retention, and consequently, calcium overload.

MuRF1TRIM63гипертрофическая кардиомиопатияиПСКкальциевая визуализациямитохондриальное дыханиеMuRF1TRIM63hypertrophic cardiomyopathyiPSCcalcium imagingelectrical stimulationИсследование выполнено при поддержке РНФ, грант №25-15-00552The study was supported by the Russian Science Foundation, grant No. 25-15-00552ReferencesSalazar-Mendiguchiá J., Ochoa J.P., Palomino-Doza J., et al. Mutations in TRIM63 cause an autosomal-recessive form of hypertrophic cardiomyopathy. Heart. 2020; 106: 1342–1348. https://doi.org/10.1136/heartjnl-2020-316913Salazar-Mendiguchiá J., Ochoa J.P., Palomino-Doza J., et al. Mutations in TRIM63 cause an autosomal-recessive form of hypertrophic cardiomyopathy. Heart. 2020; 106: 1342–1348. https://doi.org/10.1136/heartjnl-2020-316913Andreeva S., Chumakova O., Karelkina E., V. et al.Case Report: Two New Cases of Autosomal-Recessive Hypertrophic Cardiomyopathy Associated With TRIM63-Compound Heterozygous Variant, Front. Genet. 2022; 13: 743472. https://doi.org/10.3389/FGENE.2022.743472Andreeva S., Chumakova O., Karelkina E., V. et al.Case Report: Two New Cases of Autosomal-Recessive Hypertrophic Cardiomyopathy Associated With TRIM63-Compound Heterozygous Variant, Front. Genet. 2022; 13: 743472. https://doi.org/10.3389/FGENE.2022.743472Guo G., Wang L., Li X., et al. Enhanced myofilament calcium sensitivity aggravates abnormal calcium handling and diastolic dysfunction in patient-specific induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes with MYH7 mutation. Cell calcium. 2024; 117: 102822. https://doi.org/10.1016/j.ceca.2023.102822Guo G., Wang L., Li X., et al. Enhanced myofilament calcium sensitivity aggravates abnormal calcium handling and diastolic dysfunction in patient-specific induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes with MYH7 mutation. Cell calcium. 2024; 117: 102822. https://doi.org/10.1016/j.ceca.2023.102822Lan F., Lee A. S., Liang P., et al. Abnormal calcium handling properties underlie familial hypertrophic cardiomyopathy pathology in patient-specific induced pluripotent stem cells. Cell stem cell. 2013: 12(1): 101–113. https://doi.org/10.1016/j.stem.2012.10.010Lan F., Lee A. S., Liang P., et al. Abnormal calcium handling properties underlie familial hypertrophic cardiomyopathy pathology in patient-specific induced pluripotent stem cells. Cell stem cell. 2013: 12(1): 101–113. https://doi.org/10.1016/j.stem.2012.10.010Rosenberg P., Katz D., Bryson V. SOCE and STIM1 signaling in the heart: Timing and location matter. Cell calcium. 2019; 77: 20–28. https://doi.org/10.1016/j.ceca.2018.11.008Rosenberg P., Katz D., Bryson V. SOCE and STIM1 signaling in the heart: Timing and location matter. Cell calcium. 2019; 77: 20–28. https://doi.org/10.1016/j.ceca.2018.11.008Correll R. N., Goonasekera S. A., van Berlo J. H., et al. STIM1 elevation in the heart results in aberrant Ca²⁺ handling and cardiomyopathy. Journal of molecular and cellular cardiology. 2015; 87: 38–47. https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2015.07.032Correll R. N., Goonasekera S. A., van Berlo J. H., et al. STIM1 elevation in the heart results in aberrant Ca²⁺ handling and cardiomyopathy. Journal of molecular and cellular cardiology. 2015; 87: 38–47. https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2015.07.032Xu M., Zhou P., Xu S. M., et al. Intermolecular failure of L-type Ca2+ channel and ryanodine receptor signaling in hypertrophy. PLoS biology. 2007; 5(2): e21. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0050021Xu M., Zhou P., Xu S. M., et al. Intermolecular failure of L-type Ca2+ channel and ryanodine receptor signaling in hypertrophy. PLoS biology. 2007; 5(2): e21. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0050021Eisner D. A., Caldwell J. L., Kistamás K., Trafford A. W. Calcium and Excitation-Contraction Coupling in the Heart. Circulation research. 2017; 121(2): 181–195. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.117.310230Eisner D. A., Caldwell J. L., Kistamás K., Trafford A. W. Calcium and Excitation-Contraction Coupling in the Heart. Circulation research. 2017; 121(2): 181–195. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.117.310230

The authors declare that there are no conflicts of interest present.