medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2024.12.58-66medgen-2587Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHПолиморфный локус CAGn гена андрогенового рецептора (AR) у пациентов с синдромом КлайнфельтераCAGn polymorphic locus of the androgen receptor (AR) gene in Klinefelter syndrome patientsЧерныхВ. Б.ChernykhV. B.

Черных Вячеслав Борисович

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1; 117513, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

 Vyacheslav B. Chernykh

1, Moskvorechie st., Moscow, 115478; 1, Ostrovityanova st., Moscow, 117513

chernykh@med-gen.ruСолововаО. А.SolovovaO. A.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechie st., Moscow, 115478

СорокинаТ. М.SorokinaT. M.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechie st., Moscow, 115478

ШтаутМ. И.ShtautM. I.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechie st., Moscow, 115478

АндрееваМ. В.AndreevaM. V.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechie st., Moscow, 115478

БеспалюкД. А.BespalyukD. A.

117292, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д.11

11, Dm. Ulyanova st., Moscow, 117292

СтепановаА. А.StepanovaA. A.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechie st., Moscow, 115478

БлизнецЕ. А.BliznetsE. A.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechie st., Moscow, 115478

ОпаринаН. В.OparinaN. V.

119991, г. Москва, ГСП-1, Абрикосовский пер., д.2

2, Abrikosovsky per., Moscow, 119991

ШиловаН. В.ShilovaN. V.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechie st., Moscow, 115478

ЩагинаО. А.SchaginaO. A.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechie st., Moscow, 115478

ПоляковА. В.PolyakovA. V.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechie st., Moscow, 115478

ФГБНУ Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова; ФГАОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава РоссииРоссияResearch Centre for Medical Genetics; N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian FederationФГБНУ Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. БочковаРоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian FederationФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии Минздрава РоссииРоссияEndocrinology Research CentreRussian FederationГосударственный научный центр Российской Федерации, ФГБНУ Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. ПетровскогоРоссияPetrovsky National Research Centre of SurgeryRussian Federation20242601202523125866Copyright © Черных В.Б., Соловова О.А., Сорокина Т.М., Штаут М.И., Андреева М.В., Беспалюк Д.А., Степанова А.А., Близнец Е.А., Опарина Н.В., Шилова Н.В., Щагина О.А., Поляков А.В., 20252025Черных В.Б., Соловова О.А., Сорокина Т.М., Штаут М.И., Андреева М.В., Беспалюк Д.А., Степанова А.А., Близнец Е.А., Опарина Н.В., Шилова Н.В., Щагина О.А., Поляков А.В.Chernykh V.B., Solovova O.A., Sorokina T.M., Shtaut M.I., Andreeva M.V., Bespalyuk D.A., Stepanova A.A., Bliznets E.A., Oparina N.V., Shilova N.V., Schagina O.A., Polyakov A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/2587

Синдром Клайнфельтера (СК) – наиболее частая гоносомная анеуплоидия, обусловленная наличием в кариотипе одной, реже 2-4 дополнительных Х-хромосом у пациентов мужского пола. Фенотипическая вариабельность заболевания может быть связана с влиянием цитогенетического варианта СК, а также других генетических и эпигенетических факторов. В ряде работ установлено влияние родительского происхождения и инактивации Х-хромосомы, а также ее генов и их вариантов, в частности, CAG-полиморфного локуса гена андрогенового рецептора (AR). Однако частота отдельных аллельных вариантов и генотипы по данному полиморфному локусу у пациентов с СК не исследованы. В данной работе исследован CAG-полиморфный локус гена AR у 222 пациентов с СК. Количество тринуклеотидных повторов определяли методом ПДАФ (полиморфизм длин амплифицированных фрагментов), основанном на ПЦР. Количество CAG-повторов варьировало от 14 до 32, среднее их число составило 22,3±2,7. В исследованной выборке 59 пациентов являлись гомозиготами, 163 – гетерозиготами по исследованному локусу. В обеих группах частые аллели содержали 20-25 CAG-повторов, медиана – 22 повтора. Обнаружено статистически значимое (p <0,05) отличие по аллельной частоте наиболее частого варианта CAGn, n=21 между гомозиготами и гетерозиготами. Выявленное различие между пациентами с СК, являющихся гомозиготами и гетерозиготами по CAGn полиморфному локусу гена AR, может быть объяснено возможными различиями в частоте нерасхождения гоносом в половых клетках их родителей, что требует дальнейшего исследования.

Klinefelter syndrome (KS) is the most common gonosomal aneuploidy caused by the presence of one, rarely 2-4 additional X chromosomes in the karyotype in male patients. The phenotypic variability of the disease may be associated with the influence of the cytogenetic variant of KS, as well as other genetic and epigenetic factors. A number of studies have established the influence of parental origin and inactivation of the X chromosome, as well as its genes and their variants, in particular the CAG polymorphic locus of the androgen receptor (AR) gene. However, the frequency of individual allelic variants and genotypes for this polymorphic locus have not been studied in KS patients. In this study, the CAG polymorphic locus of the AR gene was analyzed in 222 KS patients. The number of trinucleotide repeats was determined using the PCR-based AFPL (amplified fragment lengths polymorphism) method. The number of CAG repeats varied from 14 to 32, the average number was 22.3 ± 2.7. In the studied sample, 59 patients were homozygous, 163 patients were heterozygous at this locus. In both groups, the frequent alleles contained 20-25 CAG repeats, the median was 22. A statistically significant (p < 0.05) difference was found in the allelic frequency of the most common variant of CAGn, n=21 between homozygotes and heterozygotes. The revealed difference for CAGn polymorphic locus of the AR gene between homozygous and heterozygous KS patients can be explained by possible differences in the frequency of sex chromosomes non-disjunction in the germ cells of their parents, which requires further investigation.

тринуклеотидные повторыген андрогенового рецептора (AR)синдром КлайнфельтераХ-хромосомаtrinucleotide repeatsandrogen receptor (AR) geneKlinefelter syndromeX chromosomeРабота выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки России для ФГБНУ МГНЦ.The study was carried out according to the state assignment of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation for the Research Centre for Medical Genetics.ReferencesЦитогенетика эмбрионального развития человека: научно-практические аспекты – Баранов В.С., Кузнецова Т.В. Спб: Издательство Н-Л. 2006. – 640с.Tsitogenetika embrional’nogo razvitiya cheloveka: nauchno-prakticheskiye aspekty – Baranov V.S., Kuznetsova T.V. [Cytogenetics of human embryonic development: scientific and practical aspects – Baranov V.S., Kuznetsova T.V.]. Spb: Izdatel’stvo N-L. [St. Petersburg: N-L Publishing House]. 2006. – 640p. (In Russ.)Frühmesser A., Kotzot D. Chromosomal variants in Klinefelter syndrome. Sex Dev. 2011;5(3):109-23. doi: 10.1159/000327324.Frühmesser A., Kotzot D. Chromosomal variants in Klinefelter syndrome. Sex Dev. 2011;5(3):109-23. doi: 10.1159/000327324.Беспалюк Д.А., Чугунов И.С. Синдром Клайнфельтера у детей и подростков. Проблемы Эндокринологии. 2018;64(5):321-328. doi: 10.14341/probl9840Bespalyuk D.A., Chugunov I.S. Sindrom Klaynfel’tera u detey i podrostkov [Klinefelter syndrome in children and adolescents]. Problemy Endokrinologii [Problems of Endocrinology]. 2018;64(5):321-328. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl9840Thomas N.S., Hassold T.J. Aberrant recombination and the origin of Klinefelter syndrome. Hum Reprod Update. 2003;9(4):309-17. doi: 10.1093/humupd/dmg028.Thomas N.S., Hassold T.J. Aberrant recombination and the origin of Klinefelter syndrome. Hum Reprod Update. 2003;9(4):309-17. doi: 10.1093/humupd/dmg028.Iitsuka Y., Bock A., Nguyen D.D., et al. Evidence of skewed X-chromosome inactivation in 47,XXY and 48,XXYY Klinefelter patients. Am J Med Genet. 2001;98(1):25-31.Iitsuka Y., Bock A., Nguyen D.D., et al. Evidence of skewed X-chromosome inactivation in 47,XXY and 48,XXYY Klinefelter patients. Am J Med Genet. 2001;98(1):25-31.Zinn A.R., Ramos P., Elder F.F., et al. Androgen receptor CAGn repeat length influences phenotype of 47,XXY (Klinefelter) syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5041-6. doi: 10.1210/jc.2005-0432.Zinn A.R., Ramos P., Elder F.F., et al. Androgen receptor CAGn repeat length influences phenotype of 47,XXY (Klinefelter) syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5041-6. doi: 10.1210/jc.2005-0432.Skakkebaek A., Bojesen A., Kristensen M.K., et al. Neuropsychology and brain morphology in Klinefelter syndrome - the impact of genetics. Andrology. 2014;2(4):632-40. doi: 10.1111/j.2047-2927.2014.00229.x.Skakkebaek A., Bojesen A., Kristensen M.K., et al. Neuropsychology and brain morphology in Klinefelter syndrome - the impact of genetics. Andrology. 2014;2(4):632-40. doi: 10.1111/j.2047-2927.2014.00229.x.Меликян Л.П., Черных В.Б. Полиморфизм CAG-повторов гена андрогенного рецептора, болезнь Кеннеди и мужское бесплодие. Андрология и генитальная хирургия. 2019;20(2):35-39. doi: 10.17650/2070-9781-2019-20-2-35-39.Melikyan L.P., Chernykh V.B. Polimorfizm CAG-povtorov gena androgennogo retseptora, bolezn’ Kennedi i muzhskoye besplodiye [CAG repeats polymorphism of androgen receptor gene, Kennedy‘s disease and male infertility]. Andrologiya i genital’naya khirurgiya [Andrology and Genital Surgery]. 2019;20(2):35–9. (In Russ.)Osadchuk, L.V., Osadchuk, A.V. Role of CAG and GGC Polymorphism of the Androgen Receptor Gene in Male Fertility. Russ J Genet. 2022; 58(3): 247–264. https://doi.org/10.1134/S1022795422020119Osadchuk, L.V., Osadchuk, A.V. Role of CAG and GGC Polymorphism of the Androgen Receptor Gene in Male Fertility. Russ J Genet. 2022; 58(3): 247–264. https://doi.org/10.1134/S1022795422020119Melikyan L.P., Bliznetz E.A., Polyakov A.V. et al. Polymorphism of CAG Repeats in Exon 1 of the Androgen Receptor Gene in Russian Men with Various Forms of Pathozoospermia. Russ J Genet. 2020; 56: 1000–1005. https://doi.org/10.1134/S1022795420080104Melikyan L.P., Bliznetz E.A., Polyakov A.V. et al. Polymorphism of CAG Repeats in Exon 1 of the Androgen Receptor Gene in Russian Men with Various Forms of Pathozoospermia. Russ J Genet. 2020; 56: 1000–1005. https://doi.org/10.1134/S1022795420080104Suzuki Y., Sasagawa I., Tateno T., et al. Mutation screening and CAG repeat length analysis of the androgen receptor gene in Klinefelter’s syndrome patients with and without spermatogenesis. Hum Reprod. 2001;16(8):1653-6. doi: 10.1093/humrep/16.8.1653.Suzuki Y., Sasagawa I., Tateno T., et al. Mutation screening and CAG repeat length analysis of the androgen receptor gene in Klinefelter’s syndrome patients with and without spermatogenesis. Hum Reprod. 2001;16(8):1653-6. doi: 10.1093/humrep/16.8.1653.Ferlin A., Schipilliti M., Di Mambro A., et al. Osteoporosis in Klinefelter’s syndrome. Mol Hum Reprod. 2010;16(6):402-10. doi: 10.1093/molehr/gaq026.Ferlin A., Schipilliti M., Di Mambro A., et al. Osteoporosis in Klinefelter’s syndrome. Mol Hum Reprod. 2010;16(6):402-10. doi: 10.1093/molehr/gaq026.Chang S., Skakkebæk A., Trolle C., et al. Anthropometry in Klinefelter syndrome - multifactorial influences due to CAG length, testosterone treatment and possibly intrauterine hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(3):E508-17. doi: 10.1210/jc.2014-2834.Chang S., Skakkebæk A., Trolle C., et al. Anthropometry in Klinefelter syndrome - multifactorial influences due to CAG length, testosterone treatment and possibly intrauterine hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(3):E508-17. doi: 10.1210/jc.2014-2834.Ferlin A., Schipilliti M., Vinanzi C., et al. Bone mass in subjects with Klinefelter syndrome: role of testosterone levels and androgen receptor gene CAG polymorphism. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(4):E739-45. doi: 10.1210/jc.2010-1878.Ferlin A., Schipilliti M., Vinanzi C., et al. Bone mass in subjects with Klinefelter syndrome: role of testosterone levels and androgen receptor gene CAG polymorphism. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(4):E739-45. doi: 10.1210/jc.2010-1878.Jørgensen I.N., Skakkebaek A., Andersen N.H., et al. Short QTc interval in males with Klinefelter syndrome-influence of CAG repeat length, body composition, and testosterone replacement therapy. Pacing Clin Electrophysiol. 2015;38(4):472-82. doi: 10.1111/pace.12580.Jørgensen I.N., Skakkebaek A., Andersen N.H., et al. Short QTc interval in males with Klinefelter syndrome-influence of CAG repeat length, body composition, and testosterone replacement therapy. Pacing Clin Electrophysiol. 2015;38(4):472-82. doi: 10.1111/pace.12580.Rocca M.S., Pecile V., Cleva L., et al. The Klinefelter syndrome is associated with high recurrence of copy number variations on the X chromosome with a potential role in the clinical phenotype. Andrology. 2016;4(2):328-34. doi: 10.1111/andr.12146.Rocca M.S., Pecile V., Cleva L., et al. The Klinefelter syndrome is associated with high recurrence of copy number variations on the X chromosome with a potential role in the clinical phenotype. Andrology. 2016;4(2):328-34. doi: 10.1111/andr.12146.Simonetti L., Ferreira L.G.A., Vidi A.C., et al. Intelligence quotient variability in Klinefelter syndrome is associated with GTPBP6 expression under regulation of X-chromosome inactivation pattern. Front Genet. 2021;12:724625. doi: 10.3389/fgene.2021.724625.Simonetti L., Ferreira L.G.A., Vidi A.C., et al. Intelligence quotient variability in Klinefelter syndrome is associated with GTPBP6 expression under regulation of X-chromosome inactivation pattern. Front Genet. 2021;12:724625. doi: 10.3389/fgene.2021.724625.ISCN 2020: An International System for Human Cytogenomic Nomenclature (2020). Ed: Jean McGowan-Jordan; Ros J. Hastings; Sarah Moore. S.Karger AG, 2020.ISCN 2020: An International System for Human Cytogenomic Nomenclature (2020). Ed: Jean McGowan-Jordan; Ros J. Hastings; Sarah Moore. S.Karger AG, 2020.Щагина О.А., Миронович О.Л., Забненкова В.В. и др. Экспансия CAG-повтора в экзоне 1 гена AR у больных спинальной амиотрофией. Медицинская генетика. 2017;16(9):31-36.Shchagina O.A., Mironovich O.L., Zabnenkova V.V., et al. Ekspansiya CAG-povtora v ekzone 1 gena AR u bol’nykh spinal’noy amiotrofiyey [CAG expansion in exon 1 of the AR gene in Russian spinal atrophy patients]. Meditsinskaya genetika [Medical Genetics]. 2017;16(9):31-36. (In Russ.)Черных В.Б., Бостанова Ф.М., Сорокина Т.М. и др. Синдром Клайнфельтера у пациента с двойной Y-аутосомной транслокацией. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2024;69(4):97-101. doi: 10.21508/1027-4065-2024-69-4-97-101.Chernykh V.B., Bostanova F.M., Sorokina T.M., et al. Sindrom Klaynfel’tera u patsiyenta s dvoynoy Y-autosomnoy translokatsiyey [Klinefelter syndrome in a patient with double Y-autosomal translocation]. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii [Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics]. 2024;69(4):97-101. (In Russ.) https://doi.org/10.21508/1027-4065-2024-69-4-97-101

The authors declare that there are no conflicts of interest present.