medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLCmedgen-256Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHПолиморфизм генов глутатион S-трансфераз и предрасположенность к сахарному диабету 2 типа у жителей Центрального ЧерноземьяGenetic variation in genes for glutathione S-Transferases and susceptibility to type 2 diabetes mellitus in Central Chernozem region of RussiaАзароваЮ. Э.AzarovaI. E.azzzzar@yandex.ruКонопляА. И.KonoplyaA. I.azzzzar@yandex.ruПолониковА. В.PolonikovA. V.azzzzar@yandex.ruКурский государственный медицинский университетРоссияKursk State Medical UniversityRussian Federation2017190920171642934Copyright © Азарова Ю.Э., Конопля А.И., Полоников А.В., 20172017Азарова Ю.Э., Конопля А.И., Полоников А.В.Azarova I.E., Konoplya A.I., Polonikov A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/256

Хроническая диабетическая гипергликемия способствует повышенной продукции свободных радикалов, что в сочетании с неэффективной работой ферментов антиоксидантной защиты создает условия для развития окислительного стресса, рассматриваемого многими авторами как универсальный механизм формирования сахарного диабета 2 типа (СД2) и его осложнений. Антиоксидантные ферменты глутатион S-трансферазы активно участвуют в обезвреживании активных форм кислорода и азота путем их конъюгации с глутатионом. Цель настоящей работы - изучение связи полиморфизмов генов глутатион S-трансфераз M1, T1 и P1 с риском развития СД2 у жителей Центрального Черноземья. В исследование был включен 321 больной СД2, получавшие стационарное лечение в эндокринологическом отделении Курской городской клинической больницы скорой медицинской помощи с января по октябрь 2016 года (средний возраст больных составил 59,31 ± 9,23 года) и 327 практически здоровых добровольцев (средний возраст 59,49 ± 8,14 года). Генотипирование делеционных (del) полиморфизмов генов GSTM1 и GSTT1 выполнено методом мультиплексной ПЦР с последующим анализом продуктов амплификации методом электрофореза в 2%-агарозном геле с бромистым этидием и визуализацией результатов в проходящем УФ-свете. Генотипирование полиморфизма Ile105Val GSTP1 проводили методом ПЦР в режиме реального времени с дискриминацией аллелей с помощью TaqMan зондов. Частоты встречаемости генотипов GSTP1 105Ile/Val и GSTP1 105Val/Val в группе больных СД2 (51,1%) были выше, чем в группе здоровых лиц (42,8%) (OR 1,39, 95%CI 1,02-1,90, р = 0,03). При раздельном анализе мужчин и женщин оказалось, что ассоциация генотипов GSTP1 105Ile/Val и GSTP1 105Val/Val была характерна только для женщин (OR 1,59, 95%CI 1,07-2,38, р = 0,02), а у мужчин выявлена ассоциация генотипа del/del GSTT1 (OR 2,13, 95%CI 1,07-4,24, р = 0,02). Также установлена ассоциация сочетаний генотипов GSTM1+ х GSTP1 105Val/Val (OR 2,62; 95%СI 1,01-6,84, р = 0,04) и GSTТ1 del/del х GSTP1 105Val/Val (OR 4,82, 95%СI 1,21-19,10, р = 0,02) с предрасположенностью к СД2. Установленные ассоциации указывают на совместную вовлеченность полиморфизмов генов глутатион S-трансфераз в формирование предрасположенности к СД2 и подтверждают значимую роль нарушений системы антиоксидантной защиты в патогенезе заболевания.

Chronic hyperglycemia results in oxidative stress that has been implicated as the underlying cause of all DM complications. The glutathione-S-transferases (GSTs) are antioxidant enzymes that catalyze the conjugation of reactive oxygen and nitrogen species to glutathione. The present work aimed to study the effect of the genetic polymorphisms of the GSTM1 , GSTT1 and GSTP1 genes on the risk of developing type 2 DM in Kursk population. The study groups included 321 patient (mean age 59,31 ± 9,23) with type 2 DM who were admitted to the endocrinological department of Kursk Emergency Hospital from January to October 2016, and 327 age-and sex-matched healthy subjects (mean age 59,49 ± 8,14). Genotyping of deletion (del) polymorphisms of GSTM1 and GSTT1 genes was performed by multiplex PCR with subsequent analysis of the amplification products using electrophoresis on a 2% agarose gel with ethidium bromide and visualization of results in UV light. Genotyping of GSTP1 Ile105Val polymorphism was performed by PDAF, PCR, real-time discrimination of alleles using TaqMan probes. There was no difference in genotype distribution among type 2 DM and control subjects in GSTM1 and GSTT1 genes (р0,05). Significant differences between the genotype frequencies for the GSTP1 105Ile/Val and GSTP1 105Val/Val polymorphisms were observed in diabetic patients (51,1%) as compared to controls (42,8%), (OR 1,39, 95%CI 1,02-1,90, р = 0,03). The same association of genotypes GSTP1 105Ile/Val and GSTP1 105Val/Val was found in diabetic females (OR 1,59, 95%CI 1,07-2,38, р = 0,02), whereas diabetic males showed greater frequency of the GSTT1 del/del genotype (OR 2,13, 95%CI 1,07-4,24, р = 0,02). We observed a significant association of the double combinations GSTM1+ х GSTP1 105Val/Val (OR 2,62; 95%СI 1,01-6,84, р = 0,04) and GSTТ1 del/del х GSTP1 105Val/Val (OR 4,82, 95%СI 1,21-19,10, р = 0,02) with the risk of type 2 diabetes mellitus development. The established associations indicate the involvement of polymorphisms of glutathione-S-transferases in the formation of predisposition to T2DM and confirm the significant role of disturbances in antioxidant defense system in the pathogenesis of the disease.

сахарный диабет 2 типаглутатион-S-трансферазыполиморфизмы геновнаследственная предрасположенностьdiabetes mellitus type 2glutathione-S-transferasesgene polymorphismsgenetic predispositionReferencesInternational Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas 7th Edition Brussels, Belgium. idf.org 2015:1-4.International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas 7th Edition Brussels, Belgium. idf.org 2015:1-4.Дедов ИИ, Шестакова МВ, Аметов АС и др. Инициация и интенсификация сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа: обновление консенсуса совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (2015 г.) Сахарный диабет. 2015;18(1):5-23.Дедов ИИ, Шестакова МВ, Аметов АС и др. Инициация и интенсификация сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа: обновление консенсуса совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (2015 г.) Сахарный диабет. 2015;18(1):5-23.Аметов АС, Соловьева ОЛ. Окислительный стресс при сахарном диабете 2-го типа и пути его коррекции. Проблемы эндокринологии. 2011; 57(6):52-56.Аметов АС, Соловьева ОЛ. Окислительный стресс при сахарном диабете 2-го типа и пути его коррекции. Проблемы эндокринологии. 2011; 57(6):52-56.Бондарь ИА, Шабельникова ОЮ. Генетические основы сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2013;(4):11-16.Бондарь ИА, Шабельникова ОЮ. Генетические основы сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2013;(4):11-16.Flannick J, Florez JC. Type 2 diabetes: genetic data sharing to advance complex disease research. Nature Reviews Genetics. 2016;17(9):535-549.Flannick J, Florez JC. Type 2 diabetes: genetic data sharing to advance complex disease research. Nature Reviews Genetics. 2016;17(9):535-549.Chang YC, Chuang LM. The role of oxidative stress in the pathogenesis of type 2 diabetes: from molecular mechanism to CIinical implication. Am J Transl Res. 2010; 2(3):316-331.Chang YC, Chuang LM. The role of oxidative stress in the pathogenesis of type 2 diabetes: from molecular mechanism to CIinical implication. Am J Transl Res. 2010; 2(3):316-331.Flekac M, Skrha J, Hilgertova J et al. Gene polymorphisms of superoxide dismutases and catalase in diabetes mellitus. BMC medical genetics. 2008; 9(1):1.Flekac M, Skrha J, Hilgertova J et al. Gene polymorphisms of superoxide dismutases and catalase in diabetes mellitus. BMC medical genetics. 2008; 9(1):1.Robertson RP, Harmon J, Tran PO et al. в-cell glucose toxicity, lipotoxicity, and chronic oxidative stress in type 2 diabetes. Diabetes. 2004; 53(suppl 1):S119-S124.Robertson RP, Harmon J, Tran PO et al. в-cell glucose toxicity, lipotoxicity, and chronic oxidative stress in type 2 diabetes. Diabetes. 2004; 53(suppl 1):S119-S124.Калинина ЕВ, Чернов НН, Новичкова МД. Роль глутатиона, глутатионтрансферазы и глутаредоксина в регуляции редокс-зависимых процессов. Успехи биологических наук. 2014; (54):299-348.Калинина ЕВ, Чернов НН, Новичкова МД. Роль глутатиона, глутатионтрансферазы и глутаредоксина в регуляции редокс-зависимых процессов. Успехи биологических наук. 2014; (54):299-348.Amer MA, Ghattas MH, Abo-ElMatty DM et al. Influence of glutathione S-transferase polymorphisms on type-2 diabetes mellitus risk. Genet Mol Res. 2011; 10(4):3722-3730.Amer MA, Ghattas MH, Abo-ElMatty DM et al. Influence of glutathione S-transferase polymorphisms on type-2 diabetes mellitus risk. Genet Mol Res. 2011; 10(4):3722-3730.Banerjee M, Vats P. Reactive metabolites and antioxidant gene polymorphisms in type 2 diabetes mellitus. Redox biology. 2014; (2):170-177.Banerjee M, Vats P. Reactive metabolites and antioxidant gene polymorphisms in type 2 diabetes mellitus. Redox biology. 2014; (2):170-177.Bid HK, Konwar R, Saxena M et al. Association of glutathione S-transferase (GSTM1, T1 and P1) gene polymorphisms with type 2 diabetes mellitus in north Indian population. Journal of postgraduate medicine. 2010; 56(3):176.Bid HK, Konwar R, Saxena M et al. Association of glutathione S-transferase (GSTM1, T1 and P1) gene polymorphisms with type 2 diabetes mellitus in north Indian population. Journal of postgraduate medicine. 2010; 56(3):176.Manfredi S, Calvi D, del Fiandra M et al. Glutathione S-transferase T1-and M1-null genotypes and coronary artery disease risk in patients with Type 2 diabetes mellitus Cardiovasc. Pharmacogenomics. 2009; 10(1):29-34.Manfredi S, Calvi D, del Fiandra M et al. Glutathione S-transferase T1-and M1-null genotypes and coronary artery disease risk in patients with Type 2 diabetes mellitus Cardiovasc. Pharmacogenomics. 2009; 10(1):29-34.Yalin S, Hatungil R, Tamer L et al. Glutathione S-transferase gene polymorphisms in Turkish patients with diabetes mellitus. Cell biochemistry and function. 2007; 25(5):509-513.Yalin S, Hatungil R, Tamer L et al. Glutathione S-transferase gene polymorphisms in Turkish patients with diabetes mellitus. Cell biochemistry and function. 2007; 25(5):509-513.Doney AS, Lee S, Leese GP et al. Increased Cardiovascular Morbidity and Mortality in Type 2 Diabetes Is Associated With the Glutathione S Transferase Theta-Null Genotype A Go-DARTS Study. Circulation. 2005; 111(22):2927-2934.Doney AS, Lee S, Leese GP et al. Increased Cardiovascular Morbidity and Mortality in Type 2 Diabetes Is Associated With the Glutathione S Transferase Theta-Null Genotype A Go-DARTS Study. Circulation. 2005; 111(22):2927-2934.Hori M, Oniki K, Ueda K et al. Combined glutathione S-transferase T1 and M1 positive genotypes afford protection against type 2 diabetes in Japanese. Pharmacogenomics. 2007; 8(10):1307-1314.Hori M, Oniki K, Ueda K et al. Combined glutathione S-transferase T1 and M1 positive genotypes afford protection against type 2 diabetes in Japanese. Pharmacogenomics. 2007; 8(10):1307-1314.Ramprasath T, Murugan PS, Prabakaran AD et al. Potential risk modifications of GSTT1, GSTM1 and GSTP1 (glutathione-S-transferases) variants and their association to CAD in patients with type-2 diabetes. Biochemical and biophysical research communications. 2011; 407(1):49-53.Ramprasath T, Murugan PS, Prabakaran AD et al. Potential risk modifications of GSTT1, GSTM1 and GSTP1 (glutathione-S-transferases) variants and their association to CAD in patients with type-2 diabetes. Biochemical and biophysical research communications. 2011; 407(1):49-53.Moasser E, Kazemi-Nezhad SR, Saadat M et al. Study of the association between glutathione S-transferase (GSTM1, GSTT1, GSTP1) polymorphisms with type II diabetes mellitus in southern of Iran. Molecular biology reports. 2012; 39(12):10187-10192.Moasser E, Kazemi-Nezhad SR, Saadat M et al. Study of the association between glutathione S-transferase (GSTM1, GSTT1, GSTP1) polymorphisms with type II diabetes mellitus in southern of Iran. Molecular biology reports. 2012; 39(12):10187-10192.Mathew CGP. The isolation of high molecular weight eukaryotic DNA. In Methods of Molecular Biology. 1984; (2):31-34.Mathew CGP. The isolation of high molecular weight eukaryotic DNA. In Methods of Molecular Biology. 1984; (2):31-34.Иванов ВП, Полоников АВ, Солодилова МА и др. Анализ ассоциации делеционных полиморфизмов генов глутатион-S-трансфераз GSTM1 и GSTT1 с предрасположенностью к бронхиальной астме и особенностями ее клинических проявлений в курской популяции. Человек и его здоровье. 2005; (3):49-55.Иванов ВП, Полоников АВ, Солодилова МА и др. Анализ ассоциации делеционных полиморфизмов генов глутатион-S-трансфераз GSTM1 и GSTT1 с предрасположенностью к бронхиальной астме и особенностями ее клинических проявлений в курской популяции. Человек и его здоровье. 2005; (3):49-55.Zhao M, Lewis R, Gustafson DR et al. No apparent association of GSTP1 A313G polymorphism with breast cancer risk among postmenopausal Iowa women. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2001; 10(12)1301-1302.Zhao M, Lewis R, Gustafson DR et al. No apparent association of GSTP1 A313G polymorphism with breast cancer risk among postmenopausal Iowa women. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2001; 10(12)1301-1302.Schlesselman JJ. Case-control studies: design, conduct, analysis. Oxford University Press, 1982.Schlesselman JJ. Case-control studies: design, conduct, analysis. Oxford University Press, 1982.Реброва ОЮ. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. Dental science and practice. 2014; (1):43-47.Реброва ОЮ. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. Dental science and practice. 2014; (1):43-47.Polonikov A, Vialykh E, Vasil’eva O et al. Genetic variation in glutathione s-transferase genes and risk of nonfatal cerebral stroke in patients suffering from essential hypertension. Journal of Molecular Neuroscience. 2012; 47(3):511-513.Polonikov A, Vialykh E, Vasil’eva O et al. Genetic variation in glutathione s-transferase genes and risk of nonfatal cerebral stroke in patients suffering from essential hypertension. Journal of Molecular Neuroscience. 2012; 47(3):511-513.Tiedge M, Lortz S, Drinkgern J et al. Relation between antioxidant enzyme gene expression and antioxidant defense status of insulin-producing cells. Diabetes. 1997; 46(11):1733-1742.Tiedge M, Lortz S, Drinkgern J et al. Relation between antioxidant enzyme gene expression and antioxidant defense status of insulin-producing cells. Diabetes. 1997; 46(11):1733-1742.Tonooka N, Oseid E, Harmon J et al. Glutathione peroxidase protein expression and activity in human islets isolated for transplantation. CIin Transplant 2007; 21:767-772.Tonooka N, Oseid E, Harmon J et al. Glutathione peroxidase protein expression and activity in human islets isolated for transplantation. CIin Transplant 2007; 21:767-772.Wright E, Scism-Bacon JL, Glass LC. Oxidative stress in type 2 diabetes: the role of fasting and postprandial glycaemia. Int J CIin Pract. 2006; 60(3):308-314.Wright E, Scism-Bacon JL, Glass LC. Oxidative stress in type 2 diabetes: the role of fasting and postprandial glycaemia. Int J CIin Pract. 2006; 60(3):308-314.Folli F, Corradi D, Fanti P et al. The role of oxidative stress in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus micro and macrovascular complications: avenues for a mechanistic-based therapeutic approach. Current Diabetes Reviews. 2011; 7(5):313-324.Folli F, Corradi D, Fanti P et al. The role of oxidative stress in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus micro and macrovascular complications: avenues for a mechanistic-based therapeutic approach. Current Diabetes Reviews. 2011; 7(5):313-324.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.