medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2024.09.32-37medgen-2552Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHВариант-модификатор тяжести спинальной мышечной атрофии 5q с.859G>C SMN2 у российских пациентовVariant modifier of the severity of spinal muscular atrophy 5q C.859G>C SMN2 in Russian patientsЛотникЕ. Е.LotnikE. E.

Лотник Екатерина Евгеньевна

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д.1

Ekaterina Lotnik

1, Moskvorechye st., Moscow, 115522

lotnikk@mail.ruАхкямоваМ. А.AkhkiamovaM. A.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д.1

1, Moskvorechye st., Moscow, 115522

ЗабненковаВ. В.ZabnenkovaV. V.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д.1

1, Moskvorechye st., Moscow, 115522

МихальчукК. А.MikhalchukK. A.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д.1

1, Moskvorechye st., Moscow, 115522

ПоляковА. В.PolyakovA. V.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д.1

1, Moskvorechye st., Moscow, 115522

ЩагинаО. А.SchaginaO. A.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д.1

1, Moskvorechye st., Moscow, 115522

ФГБНУ Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. БочковаРоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian Federation2024041220242393237Copyright © Лотник Е.Е., Ахкямова М.А., Забненкова В.В., Михальчук К.А., Поляков А.В., Щагина О.А., 20242024Лотник Е.Е., Ахкямова М.А., Забненкова В.В., Михальчук К.А., Поляков А.В., Щагина О.А.Lotnik E.E., Akhkiamova M.A., Zabnenkova V.V., Mikhalchuk K.A., Polyakov A.V., Schagina O.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/2552Введение

Введение. Поиск модификаторов тяжести спинальной мышечной атрофии (СМА 5q), а также изучение известных модификаторов в различных когортах пациентов остаются актуальной задачей из-за невозможности объяснить клиническое разнообразие СМА 5q лишь вариациями копий гена SMN2. В ряде работ была описана ассоциация варианта c.859G>C в экзоне 7 SMN2 с более мягким клиническим фенотипом СМА 5q из-за увеличения включения экзона 7 в транскрипт гена SMN2 и, следовательно, генерирования большего количества функционального белка SMN.

Цель исследования

Цель исследования: изучить модифицирующее действие варианта c.859G>C в клинической структуре СМА 5q у российских пациентов.

Материалы

Материалы. Поиск варианта c.859G>C p. (Gly287Arg) гена SMN2 проведен у 488 неродственных пациентов, направленных с 2020 по 2022 гг. на молекулярно-генетическую диагностику СМА 5q в лабораторию ДНК-диагностики ФГБНУ МГНЦ. Контрольную группу составили 200 образцов ДНК жителей РФ с 2 копиями SMN1 и 2 копиями SMN2.

Методы

Методы: мультиплексная проба-зависимая лигазная реакция с последующей амплификацией (MLPA).

 Результаты

 Результаты: частота c.859G>C гена SMN2 у российских пациентов со СМА 5q составила 0,2%. Таким образом, оценить влияние c.859G>C в качестве фактора, модифицирующего фенотип СМА 5q, не представляется возможным из-за крайне низкой частоты встречаемости данного варианта.

Background

Background. The research and study spinal muscular atrophy (SMA 5q) severity modifiers in different patient cohorts remains a crucial task. In practice it is not possible to explain the clinical diversity of SMA 5q only by variations of SMN2 copies. For the c.859G>C variant in exon 7 of SMN2, several studies have described an association with a milder clinical phenotype of SMA due to increased inclusion of exon 7 in the SMN2 gene transcript and generation of more functional SMN protein.

Aim

Aim: to explore the modifying effect of the c.859G>C variant in the clinical structure of SMA 5q in Russian patients.

Materials

Materials. The search for the c.859G>C p. (Gly287Arg) variant in SMN2 gene was performed in 488 unrelated patients referred for molecular genetic diagnostics of spinal muscular atrophy from 2020 to 2022 to the laboratory of DNA diagnostics in the Research Center for Medical Genetics, Moscow. The control group consisted of 200 DNA samples from residents of the Russian Federation with 2 copies of SMN1 and 2 copies of SMN2.

Methods

Methods. Multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA).

Results

Results. The frequency of c.859G>C SMN2 in Russian patients was 0.2%. In summary, it is not possible to assess the effect of c.859G>C as a factor modifying the phenotype of SMA due to the extremely low frequency of this variant.

спинальная мышечная атрофия 5qSMN2модифицирующий фактор с.859G>Cspinal muscular atrophy 5qSMN2modifying factor c.859G>CРабота выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки России для ФГБНУ МГНЦThe research was carried out within the state assignment of Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation for RCMG.ReferencesBrzustowicz L.M., Lehner T., Castilla et al. Genetic mapping of chronic childhood-onset spinal muscular atrophy to chromosome 5q11.2 – q13.3. Nature. 1990; 344: 540-541.Brzustowicz L.M., Lehner T., Castilla et al. Genetic mapping of chronic childhood-onset spinal muscular atrophy to chromosome 5q11.2 – q13.3. Nature. 1990; 344: 540-541.Sumner C.J. Molecular mechanisms of spinal muscular atrophy. J Child Neurol. 2007;22(8):979-89. doi: 10.1177/0883073807305787.Sumner C.J. Molecular mechanisms of spinal muscular atrophy. J Child Neurol. 2007;22(8):979-89. doi: 10.1177/0883073807305787.Российские клинические рекомендации «Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q», 2023. [Электронный ресурс]. Режим доступа https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/593_3 Дата обращения: 01.04.2024.Rossiyskiye klinicheskiye rekomendatsii «Proksimal’naya spinal’naya myshechnaya atrofiya 5q», 2023. [Elektronnyy resurs] [Russian clinical guidelines “Proximal spinal muscular atrophy 5q”, 2023. [Electronic resource]. Access mode https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/593_3 Date of application: 04/01/2024. (In Russ.)Sugarman E.A., Nagan N., Zhu H. et al. Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: Clinical laboratory analysis of >72400 specimens. Eur J Hum Genet 2012;20:27– 32. DOI: 10.1038/ejhg.2011.134Sugarman E.A., Nagan N., Zhu H. et al. Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: Clinical laboratory analysis of >72400 specimens. Eur J Hum Genet 2012;20:27– 32. DOI: 10.1038/ejhg.2011.134Mikhalchuk K., Shchagina O., Chukhrova A., et al. Pilot Program of Newborn Screening for 5q Spinal Muscular Atrophy in the Russian Federation. Int J Neonatal Screen. 2023;9(2):29. doi: 10.3390/ijns9020029.Mikhalchuk K., Shchagina O., Chukhrova A., et al. Pilot Program of Newborn Screening for 5q Spinal Muscular Atrophy in the Russian Federation. Int J Neonatal Screen. 2023;9(2):29. doi: 10.3390/ijns9020029.Воронин С.В., Захарова Е.Ю., Байдакова Г.В., и др. Расширенный неонатальный скрининг на наследственные заболевания в России: первые итоги и перспективы. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2024; 103 (1): 16-29. DOI: 10.24110/0031-403X2024-103-1-16-29Voronin S.V., Zakharova E.Yu., Baydakova G.V., et al. Rasshirennyy neonatal’nyy skrining na nasledstvennyye zabolevaniya v Rossii: pervyye itogi i perspektivy [Advanced neonatal screening for hereditary diseases in Russia: first results and future prospects]. Pediatriya im. G.N. Speranskogo [Pediatria n.a. G.N. Speransky]. 2024; 103 (1): 16-29. DOI: 10.24110/0031-403X-2024-103-1-16-29 (In Russ.)Lorson C.L., Hahnen E., Androphy E.J., Wirth B. A single nucleotide in the SMN gene regulates splicing and is responsible for spinal muscular atrophy. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96(11):6307-11. doi: 10.1073/pnas.96.11.6307.Lorson C.L., Hahnen E., Androphy E.J., Wirth B. A single nucleotide in the SMN gene regulates splicing and is responsible for spinal muscular atrophy. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96(11):6307-11. doi: 10.1073/pnas.96.11.6307.Ахкямова М.А., Щагина О.А., Поляков А.В. Факторы, модифицирующие течение спинальной мышечной атрофии 5q. Нервно-мышечные болезни. 2023;13(4):62-73.Akhkiamova M.A., Shchagina O.A., Polyakov A.V. Faktory, modifitsiruyushchiye techeniye spinal’noy myshechnoy atrofii 5q [Factors modifying the course of spinal muscular atrophy 5q]. Nervno-myshechnyye bolezni [Neuromuscular Diseases]. 2023;13(4):62-73. (In Russ.)Ruhno C., McGovern V.L., Avenarius M.R., et al. Complete sequencing of the SMN2 gene in SMA patients detects SMN gene deletion junctions and variants in SMN2 that modify the SMA phenotype. Hum Genet. 2019;138(3):241-256. doi: 10.1007/s00439-019-01983-0.Ruhno C., McGovern V.L., Avenarius M.R., et al. Complete sequencing of the SMN2 gene in SMA patients detects SMN gene deletion junctions and variants in SMN2 that modify the SMA phenotype. Hum Genet. 2019;138(3):241-256. doi: 10.1007/s00439-019-01983-0.Wadman R.I., Jansen M.D., Curial C.A.D., et al. Analysis of FUS, PFN2, TDP-43, and PLS3 as potential disease severity modifiers in spinal muscular atrophy. Neurol Genet. 2019;6(1):e386. doi: 10.1212/NXG.0000000000000386.Wadman R.I., Jansen M.D., Curial C.A.D., et al. Analysis of FUS, PFN2, TDP-43, and PLS3 as potential disease severity modifiers in spinal muscular atrophy. Neurol Genet. 2019;6(1):e386. doi: 10.1212/NXG.0000000000000386.Jedrzejowska M., Milewski M., Zimowski J., et al. Phenotype modifiers of spinal muscular atrophy: the number of SMN2 gene copies, deletion in the NAIP gene and probably gender influence the course of the disease. Acta Biochim Pol. 2009;56(1):103-8.Jedrzejowska M., Milewski M., Zimowski J., et al. Phenotype modifiers of spinal muscular atrophy: the number of SMN2 gene copies, deletion in the NAIP gene and probably gender influence the course of the disease. Acta Biochim Pol. 2009;56(1):103-8.Vezain M., Saugier-Veber P., Goina E., et al. A rare SMN2 variant in a previously unrecognized composite splicing regulatory element induces exon 7 inclusion and reduces the clinical severity of spinal muscular atrophy. Hum Mutat. 2010;31(1):E1110-25. doi: 10.1002/humu.21173. .Vezain M., Saugier-Veber P., Goina E., et al. A rare SMN2 variant in a previously unrecognized composite splicing regulatory element induces exon 7 inclusion and reduces the clinical severity of spinal muscular atrophy. Hum Mutat. 2010;31(1):E1110-25. doi: 10.1002/humu.21173. .Odabaş S.P., Bal E., Yelgen G., et al. (2022). Exon7 Targeted CRISPR-Prime Editing Approaches for SMN2 Gene Editing in Spinal Muscular Atrophy (SMA) Disease Can Increase In Vitro SMN Expression. bioRxiv 2022.03.21.484406; doi: https://doi.org/10.1101/2022.03.21.484406Odabaş S.P., Bal E., Yelgen G., et al. (2022). Exon7 Targeted CRISPR-Prime Editing Approaches for SMN2 Gene Editing in Spinal Muscular Atrophy (SMA) Disease Can Increase In Vitro SMN Expression. bioRxiv 2022.03.21.484406; doi: https://doi.org/10.1101/2022.03.21.484406Blasco-Pérez L., Costa-Roger M., Leno-Colorado J. Deep molecular characterization of milder spinal muscular atrophy patients carrying the c.859G>C variant in SMN2. Int J Mol Sci 2022;23(15):82–9. DOI: 10.3390/ijms23158289Blasco-Pérez L., Costa-Roger M., Leno-Colorado J. Deep molecular characterization of milder spinal muscular atrophy patients carrying the c.859G>C variant in SMN2. Int J Mol Sci 2022;23(15):82– 9. DOI: 10.3390/ijms23158289Prior T.W., Krainer A.R., Hua Y., et al. A positive modifier of spinal muscular atrophy in the SMN2 gene. Am J Hum Genet. 2009;85(3):408-13. doi: 10.1016/j.ajhg.2009.08.002.Prior T.W., Krainer A.R., Hua Y., et al. A positive modifier of spinal muscular atrophy in the SMN2 gene. Am J Hum Genet. 2009;85(3):408-13. doi: 10.1016/j.ajhg.2009.08.002.Bernal S., Alías L., Barceló M.J., et al. The c.859G>C variant in the SMN2 gene is associated with types II and III SMA and originates from a common ancestor. J Med Genet. 2010;47(9):640-2. doi: 10.1136/jmg.2010.079004.Bernal S., Alías L., Barceló M.J., et al. The c.859G>C variant in the SMN2 gene is associated with types II and III SMA and originates from a common ancestor. J Med Genet. 2010;47(9):640-2. doi: 10.1136/jmg.2010.079004.Genome Aggregation Database (gnomAD). [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://gnomad.broadinstitute.org/variant/5-69372372-G-C?dataset=gnomad_r2_1 Дата обращения: 01.05.2024Genome Aggregation Database (gnomAD). [Electronic resource]. Access mode: https://gnomad.broadinstitute.org/variant/5-69372372-G-C?dataset=gnomad_r2_1 Date of application: 01.05.2024Calucho M., Bernal S., Alías L., et al. Correlation between SMA type and SMN2 copy number revisited: An analysis of 625 unrelated Spanish patients and a compilation of 2834 reported cases. Neuromuscul Disord. 2018;28(3):208-215. doi: 10.1016/j.nmd.2018.01.003.Calucho M., Bernal S., Alías L., et al. Correlation between SMA type and SMN2 copy number revisited: An analysis of 625 unrelated Spanish patients and a compilation of 2834 reported cases. Neuromuscul Disord. 2018;28(3):208-215. doi: 10.1016/j.nmd.2018.01.003.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.