medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2024.08.40-49medgen-2529Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHМежгенные взаимодействия FSHR и LHCGR ассоциированы с риском ановуляции у женщин Ростовской области (Россия)FSHR and LHCGR gene-gene interactions are associated with the risk of anovulation in women of the Rostov region (Russia)ЛянгасоваО. В.LyangasovaO. V.

Лянгасова Ольга Владиславовна

344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, д. 194/1

Olga V. Lyangasova

194/1 Stachki av., Rostov-on-Don, 344090

 

oll@sfedu.ruЛомтеваС. В.LomtevaS. V.

Ломтева С. В.

344068, г. Ростов-на-Дону, ул. Бодрая, Д. 90а

Lomteva S.V. 

90a Bodraya st., Rostov-on-Don, 344068

СагамоноваК. Ю.SagamonovaK. Yu.

Сагамонова К. Ю.

344022, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, д. 119

Sagamonova K. Yu.

119 Suvorova st., Rostov-on-Don, 344022

 

ШкуратТ. П.ShkuratT. P.

Шкурат Т. П.

344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, д. 194/1

Shkurat T. P.

194/1 Stachki av., Rostov-on-Don, 344090

ФГБАОУ ВО Южный федеральный университетРоссияSouthern Federal UniversityRussian FederationООО Центр репродукции человека и ЭКОРоссияCenter for Human Reproduction and IVFRussian FederationФГБОУ ВО Ростовский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияRostov State Medical UniversityRussian Federation2024271020242384049Copyright © Лянгасова О.В., Ломтева С.В., Сагамонова К.Ю., Шкурат Т.П., 20242024Лянгасова О.В., Ломтева С.В., Сагамонова К.Ю., Шкурат Т.П.Lyangasova O.V., Lomteva S.V., Sagamonova K.Y., Shkurat T.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/2529Введение

Введение. Ановуляция является широко распространённой причиной женского бесплодия. Сигнальные пути, опосредованные рецепторами фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, имеют важное значение для успешной реализации репродуктивной функции у женщин.

Цель

Цель: изучение вклада межгенных взаимодействий генетических вариантов FSHR rs6166 и LHCGR rs2293275 в патогенез ановуляции.

Методы

Методы. В исследование включены 208 женщин из бесплодных пар, проходивших процедуру лечения бесплодия с применением вспомогательных репродуктивных технологий в Центре репродукции человека и ЭКО г. Ростова-на-Дону, в том числе женщины с ановуляцией и нормально овулирующие женщины с трубным и мужским фактором. Женщины со сниженным уровнем ФСГ и/ или АМГ в сыворотке были исключены из исследования.

Результаты

Результаты. Распределение частот генотипов варианта FSHR rs6166 составило: AA (40%), AG (43%), GG (17%). Распределение частот генотипов варианта LHCGR rs2293275 составило: AA (9%), AG (52%), GG (39%). В настоящем исследовании выявлена двухлокусная комбинация FSHR rs6166 AG / LHCGR rs2293275 GG, ассоциированная с повышенным риском ановуляции (OR (95% CI) = 2,43 (1,48-4,01), p<0,001). Кроме того, среди женщин с генотипом LHCGR rs2293275 AA не было ни одной с ановуляцией в анамнезе. Настоящее исследование также выявило различия среди женщин c комбинированным генотипом риска rs6166 AG / rs2293275 GG: у ановулирующих женщин наблюдалось повышение уровня АМГ, соотношения ЛГ/ФСГ и количества антральных фолликулов, а также снижение уровня ФСГ по сравнению с нормально овулирующими женщинами. Заключение. Настоящее исследование предполагает, что варианты FSHR rs6166 и LHCGR rs2293275 являются хорошими кандидатами для ассоциативных исследований и могут обеспечить эффективную модель для прогнозирования риска ановуляции.><0,001). Кроме того, среди женщин с генотипом LHCGR rs2293275 AA не было ни одной с ановуляцией в анамнезе. Настоящее исследование также выявило различия среди женщин c комбинированным генотипом риска rs6166 AG / rs2293275 GG: у ановулирующих женщин наблюдалось повышение уровня АМГ, соотношения ЛГ/ФСГ и количества антральных фолликулов, а также снижение уровня ФСГ по сравнению с нормально овулирующими женщинами.

Заключение

Заключение. Настоящее исследование  предполагает, что варианты FSHR rs6166 и LHCGR rs2293275 являются хорошими кандидатами для ассоциативных исследований и могут обеспечить эффективную модель для прогнозирования риска ановуляции.

Background

Background. Anovulation is a common cause of female infertility. Signal transduction by follicle-stimulating and luteinizing hormones receptors is substantial for the successful reproduction.

Aim

Aim: to study the contribution of intergenic interactions of FSHR rs6166 and LHCGR rs2293275 candidate gene variants to the development of anovulation.

Methods

Methods. The present study included 208 women from infertile couples who underwent assisted reproductive technologies, including women with anovulation and normally ovulating women with tubal and/or male factor. Women with reduced FSH and/or AMH serum levels were excluded from the study.

Results

Results. The genotypes frequency distribution for FSHR rs6166 and LHCGR rs2293275 gene variants was AA (40%), AG (43%), GG (17%), and AA (9%), AG (52%), GG (39%), respectively. The present study revealed the two-locus FSHR rs6166 AG / LHCGR rs2293275 GG combination associated with the increased risk of anovulation (OR (95% CI) = 2.43 (1.48-4.01), p<0.001) In addition, among women carried genotype LHCGR rs2293275 AA, none experienced anovulation. The present study also revealed differences among women carrying the risk genotype. Anovulatory women with rs6166 AG / rs2293275 GG combined genotype had an increased AMH level, AFC and LH/FSH ratio and a decreased FSH level, compared to normally ovulating women with the same genotype of risk.

Conclusion

Conclusion. Present study proposes that FSHR rs6166 and LHCGR rs2293275 variants are good candidate markers for association studies, and together may provide an effective model for predicting the risk of anovulation.

FSHR rs6166LHCGR rs2293275ановуляциярецептор ФСГрецептор ЛГFSHR rs6166LHCGR rs2293275anovulationFSH receptorLH receptorИсследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда, проект № 23-15-00464.This study was funded by the Russian Science Foundation, project No. 23-15-00464.ReferencesHamilton-Fairley D., Taylor A. Anovulation. BMJ. 2003;327(7414):546-549. https://doi.org/10.1136/bmj.327.7414.546Hamilton-Fairley D., Taylor A. Anovulation. BMJ. 2003;327(7414):546-549. https://doi.org/10.1136/bmj.327.7414.546Valkenburg O., Uitterlinden A.G., Piersma D. et al. Genetic polymorphisms of GnRH and gonadotrophic hormone receptors affect the phenotype of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2009;24(8):2014-2022. https://doi.org/10.1093/humrep/dep113Valkenburg O., Uitterlinden A.G., Piersma D. et al. Genetic polymorphisms of GnRH and gonadotrophic hormone receptors affect the phenotype of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2009;24(8):2014-2022. https://doi.org/10.1093/humrep/dep113Casarini L., Paradiso E., Lazzaretti C. et al. Regulation of antral follicular growth by an interplay between gonadotropins and their receptors. J Assist Reprod Genet. 2022;39(4):893–904. https://doi.org/10.1007/s10815-022-02456-6Casarini L., Paradiso E., Lazzaretti C. et al. Regulation of antral follicular growth by an interplay between gonadotropins and their receptors. J Assist Reprod Genet. 2022;39(4):893–904. https://doi. org/10.1007/s10815-022-02456-6Althumairy D., Zhang X., Baez N. et al. Glycoprotein G-protein Coupled Receptors in Disease: Luteinizing Hormone Receptors and Follicle Stimulating Hormone Receptors. Diseases. 2020;8(3):35. https://doi.org/10.3390/diseases8030035Althumairy D., Zhang X., Baez N. et al. Glycoprotein G-protein Coupled Receptors in Disease: Luteinizing Hormone Receptors and Follicle Stimulating Hormone Receptors. Diseases. 2020;8(3):35. https://doi.org/10.3390/diseases8030035Casarini L., Simoni M. Recent advances in understanding gonadotropin signaling. Fac Rev. 2021;10:41. https://doi.org/10.12703/r/10-41Casarini L., Simoni M. Recent advances in understanding gonadotropin signaling. Fac Rev. 2021;10:41. https://doi.org/10.12703/r/10-41Sudo S., Kudo M., Wada S. et al. Genetic and functional analyses of polymorphisms in the human FSH receptor gene. Mol Hum Reprod. 2002;8(10):893-899. https://doi.org/10.1093/molehr/8.10.893Sudo S., Kudo M., Wada S. et al. Genetic and functional analyses of polymorphisms in the human FSH receptor gene. Mol Hum Reprod. 2002;8(10):893-899. https://doi.org/10.1093/molehr/8.10.893Capalbo A., Sagnella F., Apa R. et al. The 312N variant of the luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor gene (LHCGR) confers up to 2·7-fold increased risk of polycystic ovary syndrome in a Sardinian population. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;77(1):113-119. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2012.04372.xCapalbo A., Sagnella F., Apa R. et al. The 312N variant of the luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor gene (LHCGR) confers up to 2·7-fold increased risk of polycystic ovary syndrome in a Sardinian population. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;77(1):113-119. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2012.04372.xGheorghiu M.L. Actualities in mutations of luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH) receptors. Acta Endocrinol (Buchar). 2019;15(1):139-142. https://doi.org/10.4183/aeb.2019.139Gheorghiu M.L. Actualities in mutations of luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH) receptors. Acta Endocrinol (Buchar). 2019;15(1):139-142. https://doi.org/10.4183/aeb.2019.139Baldini G.M., Catno A., Palini S. et al. The Polymorphism Asn680Ser on the FSH Receptor and Abnormal Ovarian Response in Patients with Normal Values of AMH and AFC. Int J Mol Sci. 2023;24(2):1080. https://doi.org/10.3390/ijms24021080Baldini G.M., Catno A., Palini S. et al. The Polymorphism Asn680Ser on the FSH Receptor and Abnormal Ovarian Response in Patients with Normal Values of AMH and AFC. Int J Mol Sci. 2023;24(2):1080. https://doi.org/10.3390/ijms24021080Simoni M., Nieschlag E., Gromoll J. Isophorms and single nucleotide polymorphisms of the FSH receptor gene: implications for human reproduction. Hum Reprod Update. 2002;8(5):413-421. https://doi. org/10.1093/humupd/8.5.413Simoni M., Nieschlag E., Gromoll J. Isophorms and single nucleotide polymorphisms of the FSH receptor gene: implications for human reproduction. Hum Reprod Update. 2002;8(5):413-421. https://doi.rg/10.1093/humupd/8.5.413Motsinger A.A., Ritchie M.D. Multifactor dimensionality reduction: An analysis strategy for modelling and detecting gene-gene interactions in human genetics and pharmacogenomics studies. Hum Genomics. 2006;2(5):318-328. https://doi.org/10.1186/1479-7364-2-5-318Motsinger A.A., Ritchie M.D. Multifactor dimensionality reduction: An analysis strategy for modelling and detecting gene-gene interactions in human genetics and pharmacogenomics studies. Hum Genomics. 2006;2(5):318-328. https://doi.org/10.1186/1479-7364-2-5-318Hahn L.W., Ritchie M.D., Moore J.H. Multifactor dimensionality reduction software for detecting gene-gene and gene-environment interactions. Bioinformatics. 2003;19(3):376-382. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btf869Hahn L.W., Ritchie M.D., Moore J.H. Multifactor dimensionality reduction software for detecting gene-gene and gene-environment interactions. Bioinformatics. 2003;19(3):376-382. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btf869Ali R., Lomteva S., Aleksandrova A. et al. Differential expression of CYP19A1 and lncRNA-CTBP1-AS in the granulosa cells of women with polycystic ovary syndrome. Research results in biomedicine. 2024;10(2): 292-302. https://doi.org/10.18413/2658-6533-2024-10-2-0-9Ali R., Lomteva S., Aleksandrova A. et al. Differential expression of CYP19A1 and lncRNA-CTBP1-AS in the granulosa cells of women with polycystic ovary syndrome. Research results in biomedicine. 2024;10(2):292-302. https://doi.org/10.18413/2658-6533-2024-10-2-0-9Rull K., Grigorova M., Ehrenberg A. et al. FSHB -211 G>T is a major genetic modulator of reproductive physiology and health in childbearing age women. Hum Reprod. 2018;33(5):954-966. https://doi.org/10.1093/humrep/dey057Rull K., Grigorova M., Ehrenberg A. et al. FSHB -211 G>T is a major genetic modulator of reproductive physiology and health in childbearing age women. Hum Reprod. 2018;33(5):954-966. https://doi.org/10.1093/humrep/dey057Singhasena W., Pantasri T., Piromlertamorn W. et al. Follicle-stimulating hormone receptor gene polymorphism in chronic anovulatory women, with or without polycystic ovary syndrome: a cross-sectional study. Reprod Biol Endocrinol. 2014;12:86. https://doi.org/10.1186/1477-7827-12-86Singhasena W., Pantasri T., Piromlertamorn W. et al. Folliclestimulating hormone receptor gene polymorphism in chronic anovulatory women, with or without polycystic ovary syndrome: a cross-sectional study. Reprod Biol Endocrinol. 2014;12:86. https://doi.org/10.1186/1477-7827-12-86Conforti A., Tüttelmann F., Alviggi C. et al. Effect of Genetic Variants of Gonadotropins and Their Receptors on Ovarian Stimulation Outcomes: A Delphi Consensus. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;12:797365. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.797365Conforti A., Tüttelmann F., Alviggi C. et al. Effect of Genetic Variants of Gonadotropins and Their Receptors on Ovarian Stimulation Outcomes: A Delphi Consensus. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;12:797365. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.797365Kaur M., Singh S., Kaur A. Polymorphisms in FSHR modulating susceptibility to polycystic ovary syndrome: an updated meta-analysis. J Ovarian Res. 2023;16(1):183. https://doi.org/10.1186/s13048-023-01238-7Kaur M., Singh S., Kaur A. Polymorphisms in FSHR modulating susceptibility to polycystic ovary syndrome: an updated meta-analysis. J Ovarian Res. 2023;16(1):183. https://doi.org/10.1186/s13048-023-01238-7Makhdoomi M.J., Shah I.A., Rashid R. et al. Effect Modification of LHCGR Gene Variant (rs2293275) on Clinico-Biochemical Profile, and Levels of Luteinizing Hormone in Polycystic Ovary Syndrome Patients. Biochem Genet. 2023;61:1418-1432. https://doi.org/10.1007/s10528-022-10327-zMakhdoomi M.J., Shah I.A., Rashid R. et al. Effect Modification of LHCGR Gene Variant (rs2293275) on Clinico-Biochemical Profile, and Levels of Luteinizing Hormone in Polycystic Ovary Syndrome Patients. Biochem Genet. 2023;61:1418-1432. https://doi.org/10.1007/s10528-022-10327-zЛянгасова О.В., Ломтева С.В., Савикина К.Г. и др. Ассоциация гена FSHR с сывороточным уровнем гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и овариальным ответом. Медицинская генетика. 2021;20(12):23-33. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2021.12.23-33Lyangasova O.V., Lomteva S.V., Savikina K.G. et al. Assotsiatsiya gena FSHR s syvorotochnym urovnem gormonov gipotalamo-gipofizarnogonadnoy osi i ovarial’nym otvetom [FSHR is associated with hypothalamic-pituitary-gonadal hormones serum levels and ovarian response]. Medicinskaya genetika [Medical Genetics]. 2021;20(12):23- 33. (In Russ.) https://doi.org/10.25557/2073-7998.2021.12.23-33Polyzos N.P., Neves A.R., Drakopoulos P. et al. The effect of polymorphisms in FSHR and FSHB genes on ovarian response: a prospective multicenter multinational study in Europe and Asia. Hum Reprod. 2021;36(6):1711-1721. https://doi.org/10.1093/humrep/deab068.Polyzos N.P., Neves A.R., Drakopoulos P. et al. The effect of polymorphisms in FSHR and FSHB genes on ovarian response: a prospective multicenter multinational study in Europe and Asia. Hum Reprod. 2021;36(6):1711-1721. https://doi.org/10.1093/humrep/deab068.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.