medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2024.06.29-34medgen-2487Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHМитохондриальная миопатия вследствие недостаточности тимидинкиназы 2 (TK2). Результаты селективного скринингаMitochondrial myopathy due to thymidine kinase 2 deficiency (TK2). Diagnosis and the results of selective screeningЦыганковаП. Г.TsygankovaP. G.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechie st., Moscow, 115522

КистолД. В.KistolD. V.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechie st., Moscow, 115522

ЧаусоваП. А.ChausovaP. A.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechie st., Moscow, 115522

ЗахароваЕ. Ю.ZakharovaE. Y.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechie st., Moscow, 115522

ФГБНУ Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.БочковаРоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian Federation2024210820242362934Copyright © Цыганкова П.Г., Кистол Д.В., Чаусова П.А., Захарова Е.Ю., 20242024Цыганкова П.Г., Кистол Д.В., Чаусова П.А., Захарова Е.Ю.Tsygankova P.G., Kistol D.V., Chausova P.A., Zakharova E.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/2487

Митохондриальная миопатия, вызванная недостаточностью тимидинкиназы 2 (TK2), представляет собой наследственное моногенное заболевание, входящее в группу синдромов нарушения целостности и репликации митохондриальной ДНК (мтДНК). Эти заболевания, в основном, проявляются тяжелыми мультисистемными детскими формами и характеризуются существенным снижением числа копий мтДНК в пораженных клетках и тканях. В России первые случаи TK2-обусловленной миопатии были выявлены в 2019 г. Важность ранней диагностики заболевания обусловлена появлением новых методов лечения. Цель: проведение селективнного скрининга на TK2-недостаточность среди 150 пациентов с ранее исключенным диагнозом спинальной мышечной атрофии, а также 50 пациентов с предполагаемым диагнозом врожденной миопатии с отрицательным результатом анализа методом панельного секвенирования. Метод исследования: высокопроизводительное секвенирование с использованием панели генов митохондриальных заболеваний. Результаты: выявлен один гетерозиготный носитель патогенного варианта в гене TK2. Дополнительный анализ российских баз данных экзомного секвенирования Ruexac, Ru-seq browser показал расчетную частоту TK2-недостаточности равную 1:563900, доверительные интервалы CI (95%) – 218 894:1 454 451.

Mitochondrial myopathy caused by thymidine kinase 2 (TK2) deficiency is an inherited monogenic disease that is part of a group of mitochondrial DNA (mtDNA) maintenance and replication syndromes. These diseases mainly manifest as severe multisystem childhood forms and are characterized by a significant reduction in mtDNA copies in the affected cells and tissues. In Russia, the first cases of TK2- associated myopathy were identified in 2019. The importance of early diagnosis of the disease is due to the emergence of new treatment methods. Aim of the study: to conduct selective screening for TK2 deficiency among 150 patients with a previously excluded diagnosis of spinal muscular atrophy, as well as 50 patients with a presumptive diagnosis of congenital myopathy with a negative test result using panel sequencing. Method: high-throughput sequencing using a panel of mitochondrial disease genes. Results: One heterozygous carrier of a pathogenic variant in the TK2 gene was identified. Additional analysis of Russian exome sequencing databases Ruexac, Ru-seq browser showed an estimated frequency of TK2 deficiency equal to 1:563900, confidence intervals CI (95%) – 218,894:1,454,451. 

TK2-миопатиимитохондриальные заболеванияСМА-подобный фeнотиптерапия нуклеозидамиTK2-associated myopathymitochondrial diseasesSMA-like phenotypenucleoside therapy.The study was carried out according to the state assignment of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation for the RCMG.ReferencesHirano M., Marti R., Ferreiro-Barros C., et al. Defects of intergenomic communication: autosomal disorders that cause multiple deletions and depletion of mitochondrial DNA. Semin Cell Dev Biol. 2001;12(6):417-27.Hirano M., Marti R., Ferreiro-Barros C., et al. Defects of intergenomic communication: autosomal disorders that cause multiple deletions and depletion of mitochondrial DNA. Semin Cell Dev Biol. 2001;12(6):417-27.Bourdon A., Minai L., Serre V., et al. Mutation of RRM2B, en- coding p53-controlled ribonucleotide reductase (p53R2), causes severe mitochondrial DNA depletion. Nat Genet. 2007;39(6):776-80.Bourdon A., Minai L., Serre V., et al. Mutation of RRM2B, en- coding p53-controlled ribonucleotide reductase (p53R2), causes severe mitochondrial DNA depletion. Nat Genet. 2007;39(6):776-80.Mandel H., Szargel R., Labay V., et al. The deoxyguanosine kinase gene is mutated in individuals with depleted hepatocerebral mitochondrial DNA. Nat Genet. 2001;29(3):337-41.Mandel H., Szargel R., Labay V., et al. The deoxyguanosine kinase gene is mutated in individuals with depleted hepatocerebral mitochondrial DNA. Nat Genet. 2001;29(3):337-41.Nishino I., Spinazzola A., Hirano M. Thymidine phosphorylase gene mutations in MNGIE, a human mitochondrial disorder. Science. 1999;283(5402):689-92.Nishino I., Spinazzola A., Hirano M. Thymidine phosphorylase gene mutations in MNGIE, a human mitochondrial disorder. Science. 1999;283(5402):689-92.Saada A., Shaag A., Mandel H., Nevo Y., Eriksson S., Elpeleg O. Mutant mitochondrial thymidine kinase in mitochondrial DNA depletion myopathy. Nat Genet. 2001;29(3):342-4.Saada A., Shaag A., Mandel H., Nevo Y., Eriksson S., Elpeleg O. Mutant mitochondrial thymidine kinase in mitochondrial DNA depletion myopathy. Nat Genet. 2001;29(3):342-4.Курбатов С.А., Цыганкова П.Г., Моллаева К.Ю. и др. Младенческая и детская форма митохондриальной миопатии с мутациями в гене ТК2 с фенотипом спинальной мышечной атрофии 5q: первые случаи в России. Нервно-мышечные болезни. 2019;9(3):6776. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2019-9-3-57-76Курбатов С.А., Цыганкова П.Г., Моллаева К.Ю. и др. Младенческая и детская форма митохондриальной миопатии с мутациями в гене ТК2 с фенотипом спинальной мышечной атрофии 5q: первые случаи в России. Нервно-мышечные болезни. 2019;9(3):6776. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2019-9-3-57-76Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика 2019; 18(2): 3-23 DOI: 10.25557/20737998.2019.02.3-23.Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика 2019; 18(2): 3-23 DOI: 10.25557/20737998.2019.02.3-23.Guo M. H., Gregg, A. R. Estimating yields of prenatal carrier screening and implications for design of expanded carrier screening panels. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics. 2019; 21(9): 1940–1947.Guo M. H., Gregg, A. R. Estimating yields of prenatal carrier screening and implications for design of expanded carrier screening panels. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics. 2019; 21(9): 1940–1947.Domínguez-González C., Hernández-Laín A., Rivas E., et al. Late-onset thymidine kinase 2 deficiency: a review of 18 cases. Orphanet J Rare Dis. 2019 May 6;14(1):100. doi: 10.1186/s13023-0191071-z.Domínguez-González C., Hernández-Laín A., Rivas E., et al. Late-onset thymidine kinase 2 deficiency: a review of 18 cases. Orphanet J Rare Dis. 2019 May 6;14(1):100. doi: 10.1186/s13023-0191071-z.Garone C., Taylor R.W., Nascimento A., et al. Retrospective natural history of thymidine kinase 2 deficiency. J Med Genet. 2018;55(8):515-21.Garone C., Taylor R.W., Nascimento A., et al. Retrospective natural history of thymidine kinase 2 deficiency. J Med Genet. 2018;55(8):515-21.Mancuso M.., Salviati L, Sacconi S., et al. Mitochondrial DNA depletion: mutations in thymidine kinase gene with myopathy and SMA. Neurology. 2002 Oct 22;59(8):1197-202. doi: 10.1212/01. wnl.0000028689.93049.9a.Mancuso M.., Salviati L, Sacconi S., et al. Mitochondrial DNA depletion: mutations in thymidine kinase gene with myopathy and SMA. Neurology. 2002 Oct 22;59(8):1197-202. doi: 10.1212/01. wnl.0000028689.93049.9a.Bychkov I.O., Itkis Y.S., Tsygankova P.G., et al. Mitochondrial DNA maintenance disorders in 102 patients from different parts of Russia: Mutational spectrum and phenotypes. Mitochondrion. 2021 Mar;57:205-212. doi: 10.1016/j.mito.2021.01.004.Bychkov I.O., Itkis Y.S., Tsygankova P.G., et al. Mitochondrial DNA maintenance disorders in 102 patients from different parts of Russia: Mutational spectrum and phenotypes. Mitochondrion. 2021 Mar;57:205-212. doi: 10.1016/j.mito.2021.01.004.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.