medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2024.01.26-39medgen-2408Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHИсследование влияния CAG-полиморфизма гена андрогенового рецептора и родительского происхождения дополнительной Х-хромосомы на клинико-лабораторные показатели у подростков с синдромом КлайнфельтераStudy of the influence of androgen receptor gene CAG polymorphism and the parental origin of the additional X chromosome on clinical and laboratory parameters in adolescents with Klinefelter syndromeБеспалюкД. А.BespalyukD. A.

117292

ул. Дм. Ульянова, д. 11

Москва

117292

112, Dm.Ulyanova st.

Moscow

ЧугуновИ. С.ChugunovI. S.

117292

ул. Дм. Ульянова, д. 11

Москва

117292

112, Dm.Ulyanova st.

Moscow

ЧерныхВ. Б.ChernykhV. B.

115522

ул. Москворечье, д. 1

Москва

115522

1, Moskvorechye str.

Moscow

ОпаринаН. В.OparinaN. V.

115522

ул. Москворечье, д. 1

111123

улица Новогиреевская, д. 1, к. 1

119991

 ГСП-1, Абрикосовский пер., д. 2

Москва

115522

1, Moskvorechye str.

111123

1 p. 1, Novogireevskaya st.

119991

2, Abrikosovsky per.

Moscow

СтепановаА. А.StepanovaA. A.

115522

ул. Москворечье, д. 1

Москва

115522

1, Moskvorechye str.

Moscow

ЩагинаО. А.ShchaginaO. A.

115522

ул. Москворечье, д. 1

Москва

115522

1, Moskvorechye str.

Moscow

КареваМ. А.KarevaM. A.

117292

ул. Дм. Ульянова, д. 11

Москва

117292

112, Dm.Ulyanova st.

Moscow

ПетерковаВ. А.PeterkovaV. A.

117292

ул. Дм. Ульянова, д. 11

Москва

117292

112, Dm.Ulyanova st.

Moscow

ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии Минздрава РоссииРоссияEndocrinology Research CentreRussian FederationФГБНУ Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. БочковаРоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian FederationФГБНУ Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова; ГБУЗ Московский Клинический Научный Центр им. А.С.Логинова Департамента здравоохранения г. Москвы; ФГБНУ Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. ПетровскогоРоссияResearch Centre for Medical Genetics; Moscow Clinical Scientific Center named after Loginov; Russian Resesrch Center for Surgery named after Academician B.V. PetrovskyRussian Federation2024050320242312639Copyright © Беспалюк Д.А., Чугунов И.С., Черных В.Б., Опарина Н.В., Степанова А.А., Щагина О.А., Карева М.А., Петеркова В.А., 20242024Беспалюк Д.А., Чугунов И.С., Черных В.Б., Опарина Н.В., Степанова А.А., Щагина О.А., Карева М.А., Петеркова В.А.Bespalyuk D.A., Chugunov I.S., Chernykh V.B., Oparina N.V., Stepanova A.A., Shchagina O.A., Kareva M.A., Peterkova V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/2408   Введение

   Введение. Синдром Клайнфельтера (СК) – аномалия половых хромосом, характеризующаяся высокой распространенностью в различных популяциях, гипергонадотропным гипогонадизмом и мужским бесплодием, выраженной клинической вариабельностью симптомов и часто поздней диагностикой. Причины фенотипической вариабельности СК, в том числе роль генетических, эпигенетических и средовых факторов, до сих пор недостаточно изучены.

   Цель

   Цель: исследование влияния CAG-полиморфизма гена андрогенового рецептора (AR) и родительского происхождения дополнительной Х-хромосомы на клинико-лабораторные показатели у пациентов с СК.

   Методы

   Методы. Обследованы 34 пациента с СК от 5 до 18 лет, имеющие кариотипы 47,XXY (n = 32); 48,XXYY (n=1) и mos 47,ХХY[22]/46,XY[8] (n = 1). Два пациента являлись монозиготными близнецами, остальные не были родственниками. Родительское происхождение Х-хромосом определяли путём генотипирования пациентов и родителей по (CAG)n-полиморфному локусу гена AR и (GAAA)n-полиморфному локусу, расположенному вблизи гена RP2. Влияние родительского происхождения дополнительной хромосомы Х и количества CAG-повторов на клинико-лабораторные показатели оценено у 22 подростков с кариотипом 47,ХХY, достигших стадии полового развития по Таннеру ≥ 2, не получавших заместительную терапию препаратами тестостерона на момент обследования.

   Результаты

   Результаты. Количество CAG-повторов в гене AR у пациентов с СК варьировало от 16 до 27, 22 аллеля (32,4 %) содержали 20 или 21 повтор. По числу CAG-повторов группа из 22 подростков с СК была разделена на 3 подгруппы: носители «коротких» аллелей ((CAG)n ≤ 19; 6 пациентов), «средних» аллелей ((CAG) n = 20–25; 12 пациентов) и «длинных» аллелей ((CAG) n ≥ 26; 4 пациента). Сравнительный анализ данных антропометрии (SDS роста и ИМТ, ΔSDS сегментов тела) не выявил статистически значимых различий между подгруппами. В группе носителей «длинных» аллелей отмечены более высокие уровни тестостерона и инсулина, больший объем тестикул по сравнению с носителями «средних» и «коротких» аллелей. По уровням гонадотропинов (ЛГ, ФСГ), показателям метаболического профиля (ХС общего, ЛПНП, ЛПВП, ТГ), исследуемые группы также не различались. Родительское происхождение дополнительной Х-хромосомы установлено у 33 пациентов, из них у 22 (67 %) выявлено материнское происхождение (Хm), у 11 (33 %) – отцовское (Хр). Анализ влияния происхождения хромосомы Х на показатели антропометрии, гормонального и липидного профиля у отобранных для исследования 22 подростков (из них 15 с дополнительной Хm, 7 с дополнительной Хр) не выявил статистически значимых различий между подгруппами. Таким образом, существенного влияния родительского происхождения дополнительной Х-хромосомы на клинические и гормонально-метаболические показатели в исследованной выборке пациентов с СК не выявлено.

   Introduction

   Introduction. Klinefelter syndrome (KS) is a sex chromosome abnormality characterized by high prevalence in various populations, hypergonadotropic hypogonadism, male infertility, pronounced clinical variability of symptoms and commonly late diagnosis. The causes of phenotypic variability of KS, including the influence of genetic, epigenetic and environment factors on it, is still not well understood.

   Aim

   Aim: evaluation of the CAG polymorphism of androgen receptor (AR) gene and the parental origin of the X chromosomes on clinical and laboratory parameters in Klinefelter syndrome patients.

   Methods

   Methods. We examined 34 KS patients 5-18 years of age with following karyotypes: 47,XXY (n = 32); 48,XXYY (n = 1) и mos 47,ХХY[22]/46,XY[8] (n = 1). Two patients were monozygotic twins, the other patients were unrelated. Parental origin of the X chromosomes was determined by genotyping for (CAG)n polymorphism of the AR gene and (GAAA)n polymorphism, near to the RP2 gene, in patients and parents. The influence of the origin of the additional X chromosome and CAG-repeats of AR gene on the clinical and laboratory parameters was assessed in 22 adolescents with a karyotype 47,XXY, who had reached the Tanner stage of sexual development ≥2, and not received testosterone replacement therapy at the time of examination.

   Results

   Results. The number of CAG repeats of the AR gene in KS patients was ranged from 16 to 27, and 22 alleles (32.4%) contained from 20 or 21 repeats. According to CAG-repeats, a group of 22 adolescents with KS was divided into 3 subgroups: carriers of “short” alleles ((CAG) n ≤ 19; 6 patients), “medium” alleles ((CAG) n = 20–25; 12 patients) and “long” alleles ((CAG)n ≥ 26; 4 patients) alleles. Comparative analysis of anthropometric data (SDS of height and BMI, ΔSDS of body segments) did not reveal statistically significant differences between subgroups. In the group of carriers of “long” alleles, higher levels of testosterone and insulin and a larger testicular volume were noted compared to carriers of “medium” and “short” alleles. The study groups also did not differ in the levels of gonadotropins (LH, FSH) and metabolic profile indicators (total cholesterol, LDL, HDL, TG). The parental origin of the additional X chromosome was established in 33 patients, of which 22 (67 %) patients had maternal origin (Xm), and 11 (33 %) individuals had paternal origin (Xp). Analysis of the influence of the origin of the X chromosome on anthropometric indicators, hormonal and lipid profiles in 22 adolescents selected for the study (additional Xm, n=15; additional Xp, n=7) did not reveal statistically significant differences between the subgroups. No significant influence of the parental origin of the additional X chromosome and the CAG polymorphism of the androgen receptor gene on clinical and hormonal-metabolic parameters in our sample of KS patients, was found.

синдром Клайнфельтераандрогеновый рецепторCAG-полиморфизмродительское происхождение Х-хромосомыKlinefelter syndromeandrogen receptorCAG-polymorphismparental origin of the additional X chromosomeИсследование выполнено за счет средств Фонда поддержки и развития филантропии «КАФ» (благотворительная программа «Альфа-Эндо»), а также в рамках государственного задания Минобрнауки России для ФГБНУ «МГНЦ»The study was carried out with the financial support of the Foundation for Support and Development of Philanthropy “KAF” (charitable program “Alpha-Endo”), as well as under the state assignment of the Ministry of Science and Higher Education of Russia for the Research Centre for Medical GeneticsReferencesBojesen A., Juul S., Gravholt C. et al. Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study. J Clin Endocrinol Metab, 2003; 88(2):622-626. doi: 10.1210/jc.2002-021491.Bojesen A., Juul S., Gravholt C. et al. Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study. J Clin Endocrinol Metab, 2003; 88(2):622-626. doi: 10.1210/jc.2002-021491.Herlihy A., Halliday J., Cock M. et al. The prevalence and diagnosis rates of Klinefelter syndrome: an Australian comparison. Med J Aust, 2011; 194:24–28. doi: 10.5694/j.1326-5377.2011.tb04141.xHerlihy A., Halliday J., Cock M. et al. The prevalence and diagnosis rates of Klinefelter syndrome: an Australian comparison. Med J Aust, 2011; 194:24–28. doi: 10.5694/j.1326-5377.2011.tb04141.xZitzmann M., Bongers R., Werler S. et al. Gene expression patterns in relation to the clinical phenotype in Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2015; 100(3): 518-523. doi: 10.1210/jc.2014-2780.Zitzmann M., Bongers R., Werler S. et al. Gene expression patterns in relation to the clinical phenotype in Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2015; 100(3): 518-523. doi: 10.1210/jc.2014-2780.Zhang X., Hong D., Ma S. et al. Integrated functional genomic analyses of Klinefelter and Turner syndromes reveal global network effects of altered X chromosome dosage. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(9):4864-4873. doi: 10.1073/pnas.1910003117Zhang X., Hong D., Ma S. et al. Integrated functional genomic analyses of Klinefelter and Turner syndromes reveal global network effects of altered X chromosome dosage. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(9):4864-4873. doi: 10.1073/pnas.1910003117Navarro-Cobos M.J., Balaton B.P., Brown C.J. Genes that escape from X-chromosome inactivation: Potential contributors to Klinefelter syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2020;184(2):226-238. doi: 10.1002/ajmg.c.31800.Navarro-Cobos M.J., Balaton B.P., Brown C.J. Genes that escape from X-chromosome inactivation: Potential contributors to Klinefelter syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2020;184(2):226-238. doi: 10.1002/ajmg.c.31800.Thomas N., Hassold T. Aberrant recombination and the origin of Klinefelter syndrome. Hum Reprod Update, 2003; 9(4):309-17. doi: 10.1093/humupd/dmg028.Thomas N., Hassold T. Aberrant recombination and the origin of Klinefelter syndrome. Hum Reprod Update, 2003; 9(4):309-17. doi: 10.1093/humupd/dmg028.Lorda-Sanchez I., Binkert F., Maechler M. et al. Reduced recombination and paternal age effect in Klinefelter syndrome. Hum Genet, 1992; 89(5):524-30. doi: 10.1007/BF00219178.Lorda-Sanchez I., Binkert F., Maechler M. et al. Reduced recombination and paternal age effect in Klinefelter syndrome. Hum Genet, 1992; 89(5):524-30. doi: 10.1007/BF00219178.Vorona E., Zitzmann M., Gromoll J. et al. Clinical, endocrinological, and epigenetic features of the 46,XX male syndrome, compared with 47,XXY Klinefelter patients. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(9):3458-3465. doi: 10.1210/jc.2007-0447.Vorona E., Zitzmann M., Gromoll J. et al. Clinical, endocrinological, and epigenetic features of the 46,XX male syndrome, compared with 47,XXY Klinefelter patients. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(9):3458-3465. doi: 10.1210/jc.2007-0447.Chang S., Skakkebæk A., Trolle C. et al. Anthropometry in Klinefelter syndrome-multifactorial influences due to CAG length, testosterone treatment and possibly intrauterine hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(3):E508-517. doi: 10.1210/jc.2014-2834.Chang S., Skakkebæk A., Trolle C. et al. Anthropometry in Klinefelter syndrome-multifactorial influences due to CAG length, testosterone treatment and possibly intrauterine hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(3):E508-517. doi: 10.1210/jc.2014-2834.Щагина О.А., Миронович О.Л., Забненкова В.В. и др. Экспансия CAG-повтора в экзоне 1 гена AR у больных спинальной амиотрофией. Медицинская генетика. 2017; 16(9): 31–36.Shchagina O.A., Mironovich O.L., Zabnenkova V.V., Galeeva N.M., Bliznetz E.A., Chuchrova A.L., Polyakov A.V. Ekspansiya CAG-povtora v ekzone 1 gena AR u bol’nykh spinal’noy amiotrofiyey [CAG expansion in exon 1 of the AR gene in Russian spinal atrophy patients]. Meditsinskaya genetika [Medical Genetics]. 2017;16(9):31-36. (In Russ.)Черных В.Б., Руднева С.А., Сорокина Т.М., Шилейко Л.В., Остроумова Т.В., Ермолаева С.А., Курило Л.Ф., Рыжкова О.П., Близнец Е.А., Чухрова А.Л., Поляков А.В. Влияние СAG-полиморфизма гена андрогенового рецептора (AR) на сперматогенез у мужчин с бесплодием. Андрология и генитальная хирургия. 2015; 16(4):55-61. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vliyanie-sag-polimorfizma-gena-androgenovogo-retseptora-ar-na-spermatogenez-u-muzhchin-s-besplodiem?ysclid=ltebdr9hr9448399114.Chernykh V.B., Rudneva S.A., Sorokina T.M., Shileyko L.V., Ostroumova T.V., Ermolaeva S.A., Kurilo L.F., Ryzhkova O.P., Bliznets E.A., Chukhrova A.L., Polyakov A.V. Vliyaniye SAG-polimorfizma gena androgenovogo retseptora (AR) na spermatogenez u muzhchin s besplodiyem [An influence of androgen receptor (AR) gene СAG-polymorphism on spermatogenesis in infertile men]. Andrologiya i genital’naya khirurgiya [Andrology and Genital Surgery]. 2015;16(4):55-61. (In Russ.) URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vliyanie-sag-polimorfizma-gena-androgenovogo-retseptora-ar-na-spermatogenez-u-muzhchin-s-besplodiem?ysclid=ltebdr9hr9448399114.Меликян Л.П., Близнец Е.А., Поляков А.В., Миронович О.Л., Кузнецова И.А., Сорокина Т.М., Штаут М.И., Седова А.О., Курило Л.Ф., Соловова О.А., Черных В.Б. Полиморфизм CAG-повторов в экзоне 1 гена андрогенового рецептора у российских мужчин с нормозооспермией и патозооспермией. Генетика. 2020; 56(8): 974-980. DOI: 10.31857/S001667582008010XMelikyan, L.P., Bliznetz, E.A., Polyakov, A.V. et al. Polymorphism of CAG Repeats in Exon 1 of the Androgen Receptor Gene in Russian Men with Various Forms of Pathozoospermia. Russ J Genet 56, 1000–1005 (2020). doi: 10.1134/S1022795420080104Tanner J.M., Whitehouse R.H. Clinical longitudinal standards for height, weight, height velocity, weight velocity, and stages of puberty. Arch Dis Child. 1976 Mar; 51(3):170-9. doi: 10.1136/adc.51.3.170.Tanner J.M., Whitehouse R.H. Clinical longitudinal standards for height, weight, height velocity, weight velocity, and stages of puberty. Arch Dis Child. 1976 Mar; 51(3):170-9. doi: 10.1136/adc.51.3.170.Cole T.J., Bellizzi M.C., Flegal K.M., et al. Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey. BMJ. 2000. 320:1240–1243. doi: 10.1136/bmj.320.7244.1240.Cole T.J., Bellizzi M.C., Flegal K.M., et al. Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey. BMJ. 2000. 320:1240–1243. doi: 10.1136/bmj.320.7244.1240.Marshall W.A., Tanner J.M. Variations in the Pattern of Pubertal Changes in Boys. Arch Dis Child, 1970; 45 (239): 13–23.Marshall W.A., Tanner J.M. Variations in the Pattern of Pubertal Changes in Boys. Arch Dis Child, 1970; 45 (239): 13–23.Михайленко Д.С., Соболь И.Ю., Сафронова Н.Ю., Симонова О.А., Ефремов Е.А., Ефремов Г.Д., Алексеев Б.Я., Каприн А.Д., Немцова М.В. Частота выявления делеций AZF, мутаций CF-TR и длинных аллелей CAG-повтора AR при первичной лабораторной диагностике в гетерогенной группе пациентов с мужским бесплодием. Урология 2019; 2: 101-107.Mikhaylenko D.S., Sobol I.Y., Safronova N.Y., Simonova O.A., Efremov E.A., Efremov G.D., Alekseev B.Y., Kaprin A.D., Nemtsova M.V. Chastota vyyavleniya deletsiy AZF, mutatsiy CFTR i dlinnykh alleley CAG-povtora AR pri pervichnoy laboratornoy diagnostike v geterogennoy gruppe patsiyentov s muzhskim besplodiyem [The incidence of AZF deletions, CFTR mutations and long alleles of the ar CAG repeats during the primary laboratory diagnostics in a heterogeneous group of infertily men]. Urologiia [Urology] 2019; 2: 101-107. (In Russ.)Wikström A.M., Painter J.N., Raivio T., Aittomäki K., Dunkel L. Genetic features of the X chromosome affect pubertal development and testicular degeneration in adolescent boys with Klinefelter syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2006;65(1):92-97. doi: 10.1111/j.1365-2265.2006.02554.xWikström A.M., Painter J.N., Raivio T., Aittomäki K., Dunkel L. Genetic features of the X chromosome affect pubertal development and testicular degeneration in adolescent boys with Klinefelter syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2006;65(1):92-97. doi: 10.1111/j.1365-2265.2006.02554.xRoss J.L., Roeltgen D.P., Stefanatos G. et al. Cognitive and motor development during childhood in boys with Klinefelter syndrome. Am J Med Genet A. 2008; 146A(6):708–719. doi: 10.1002/ajmg.a.32232Ross J.L., Roeltgen D.P., Stefanatos G. et al. Cognitive and motor development during childhood in boys with Klinefelter syndrome. Am J Med Genet A. 2008; 146A(6):708–719. doi: 10.1002/ajmg.a.32232Zeger M.P, Zinn A.R, Lahlou N. et al. Effect of ascertainment and genetic features on the phenotype of Klinefelter syndrome. J Pediatr. 2008; 152(5):716–722. doi: 10.1016/j.jpeds.2007.10.019Zeger M.P, Zinn A.R, Lahlou N. et al. Effect of ascertainment and genetic features on the phenotype of Klinefelter syndrome. J Pediatr. 2008; 152(5):716–722. doi: 10.1016/j.jpeds.2007.10.019Skakkebaek A., Bojesen A., Kristensen M.K. et al. Neuropsychology and brain morphology in Klinefelter syndrome - the impact of genetics. Andrology. 2014; 2(4):632–640. doi:10.1111/j.2047-2927.2014.00229.xSkakkebaek A., Bojesen A., Kristensen M.K. et al. Neuropsychology and brain morphology in Klinefelter syndrome - the impact of genetics. Andrology. 2014; 2(4):632–640. doi:10.1111/j.2047-2927.2014.00229.xStemkens D., Roza T., Verrij L. et al. Is there an influence of X-chromosomal imprinting on the phenotype in Klinefelter syndrome? A clinical and molecular genetic study of 61 cases. Clin Genet 2006; 70(1): 43–48. doi: 10.1111/j.1399-0004.2006.00635.xStemkens D., Roza T., Verrij L. et al. Is there an influence of X-chromosomal imprinting on the phenotype in Klinefelter syndrome? A clinical and molecular genetic study of 61 cases. Clin Genet 2006; 70(1): 43–48. doi: 10.1111/j.1399-0004.2006.00635.xBruining H., Swaab H., Kas M., van Engeland H. Psychiatric characteristics in a self-selected sample of boys with Klinefelter syndrome. Pediatrics 2009; 123(5):865–870. doi: 10.1542/peds.2008-1954Bruining H., Swaab H., Kas M., van Engeland H. Psychiatric characteristics in a self-selected sample of boys with Klinefelter syndrome. Pediatrics 2009; 123(5):865–870. doi: 10.1542/peds.2008-1954Zitzmann M., Depenbusch M., Gromoll J. et al. X-chromosome inactivation patterns and androgen receptor functionality influence phenotype and social characteristics as well as pharmacogenetics of testosterone therapy in Klinefelter patients. J Clin Endocrinol Metab, 2004; 89(12): 6208–6217. doi: 10.1210/jc.2004-1424.Zitzmann M., Depenbusch M., Gromoll J. et al. X-chromosome inactivation patterns and androgen receptor functionality influence phenotype and social characteristics as well as pharmacogenetics of testosterone therapy in Klinefelter patients. J Clin Endocrinol Metab, 2004; 89(12): 6208–6217. doi: 10.1210/jc.2004-1424.Ferlin A., Schipilliti M., Vinanzi C. et al. Bone mass in subjects with Klinefelter syndrome: role of testosterone levels and androgen receptor gene CAG polymorphism. J Clin Endocrinol Metab, 2011;96(4):739–745. doi: 10.1210/jc.2010-1878.Ferlin A., Schipilliti M., Vinanzi C. et al. Bone mass in subjects with Klinefelter syndrome: role of testosterone levels and androgen receptor gene CAG polymorphism. J Clin Endocrinol Metab, 2011;96(4):739–745. doi: 10.1210/jc.2010-1878.Bojesen A., Hertz J.M., Gravholt C.H. Genotype and phenotype in Klinefelter syndrome - impact of androgen receptor polymorphism and skewed X inactivation. Int J Androl, 2011; 34(6 Pt 2):e642–648. doi: 10.1111/j.1365-2605.2011.01223.xBojesen A., Hertz J.M., Gravholt C.H. Genotype and phenotype in Klinefelter syndrome - impact of androgen receptor polymorphism and skewed X inactivation. Int J Androl, 2011; 34(6 Pt 2):e642–648. doi: 10.1111/j.1365-2605.2011.01223.xRajpert-De Meyts E., Leffers H., Petersen J.H. et al. CAG repeat length in androgen-receptor gene and reproductive variables in fertile and infertile men. Lancet 2002;359(9300):44–46. doi: 10.1016/s0140-6736(02)07280-xRajpert-De Meyts E., Leffers H., Petersen J.H. et al. CAG repeat length in androgen-receptor gene and reproductive variables in fertile and infertile men. Lancet 2002;359(9300):44–46. doi: 10.1016/s0140-6736(02)07280-xOsadchuk L., Vasiliev G., Kleshchev M., Osadchuk A. Androgen Receptor Gene CAG Repeat Length Varies and Affects Semen Quality in an Ethnic-Specific Fashion in Young Men from Russia. Int J Mol Sci. 2022 Sep 13;23(18):10594. doi: 10.3390/ijms231810594.Osadchuk L., Vasiliev G., Kleshchev M., Osadchuk A. Androgen Receptor Gene CAG Repeat Length Varies and Affects Semen Quality in an Ethnic-Specific Fashion in Young Men from Russia. Int J Mol Sci. 2022 Sep 13;23(18):10594. doi: 10.3390/ijms231810594.Foresta C., Caretta N., Palego P. et al. Reduced artery diameters in Klinefelter syndrome. Int J Androl 2012; 35(5): 720–725. doi: 10.1111/j.1365-2605.2012.01269.xForesta C., Caretta N., Palego P. et al. Reduced artery diameters in Klinefelter syndrome. Int J Androl 2012; 35(5): 720–725. doi: 10.1111/j.1365-2605.2012.01269.xBenaiges D., Pedro-Botet J., Hernández E., Tarragón S., Chillarón J.J., Flores Le-Roux J.A. Different clinical presentation of Klinefelter’s syndrome in monozygotic twins. Andrologia. 2015;47(1):116–120. doi: 10.1111/and.12219Benaiges D., Pedro-Botet J., Hernández E., Tarragón S., Chillarón J.J., Flores Le-Roux J.A. Different clinical presentation of Klinefelter’s syndrome in monozygotic twins. Andrologia. 2015;47(1):116–120. doi: 10.1111/and.12219Karibe J., Kuroda S., Saito T., Ishibashi Y., Usui K., Takeshima T., Komeya M., Yumura Y. Monozygotic adult twins with nonmosaic Klinefelter syndrome with different results of sperm retrieval. Andrologia. 2022;54(1):e14266. doi: 10.1111/and.14266Karibe J., Kuroda S., Saito T., Ishibashi Y., Usui K., Takeshima T., Komeya M., Yumura Y. Monozygotic adult twins with nonmosaic Klinefelter syndrome with different results of sperm retrieval. Andrologia. 2022;54(1):e14266. doi: 10.1111/and.14266

The authors declare that there are no conflicts of interest present.