medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2023.09.53-58medgen-2363Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙCLINICAL CASEСочетание спиноцеребеллярной атаксии и болезни двигательного нейрона, ассоциированное с мутацией в гене SOD1The combination of spinocerebellar ataxia and motor neuron disease associated with SOD1 gene mutationНужныйЕ. П.NuzhnyiE. P.

125367, г. Москва, Волоколамское шоссе, д.80

80, Volokolamskoye shosse, 125367, Moscow

enuzhny@mail.ruМинаевИ. В.MinaevI. V.

125367, г. Москва, Волоколамское шоссе, д.80

80, Volokolamskoye shosse, 125367, Moscow

ПротопоповаА. О.ProtopopovaA. O.

125367, г. Москва, Волоколамское шоссе, д.80

80, Volokolamskoye shosse, 125367, Moscow

АбрамычеваН. Ю.AbramychevaN. Y.

125367, г. Москва, Волоколамское шоссе, д.80

80, Volokolamskoye shosse, 125367, Moscow

ФедотоваЕ. Ю.FedotovaE. Y.

125367, г. Москва, Волоколамское шоссе, д.80

80, Volokolamskoye shosse, 125367, Moscow

ИллариошкинС. Н.IllarioshkinS. N.

125367, г. Москва, Волоколамское шоссе, д.80

80, Volokolamskoye shosse, 125367, Moscow

ФГБНУ «Научный центр неврологии»РоссияResearch Center of NeurologyRussian Federation2023071220232295358Copyright © Нужный Е.П., Минаев И.В., Протопопова А.О., Абрамычева Н.Ю., Федотова Е.Ю., Иллариошкин С.Н., 20232023Нужный Е.П., Минаев И.В., Протопопова А.О., Абрамычева Н.Ю., Федотова Е.Ю., Иллариошкин С.Н.Nuzhnyi E.P., Minaev I.V., Protopopova A.O., Abramycheva N.Y., Fedotova E.Y., Illarioshkin S.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/2363

Описан клинический случай пациентки с редким фенотипом в виде прогрессирующей мозжечковой атаксии в сочетании с признаками поражения верхнего и нижнего двигательных нейронов. При проведении таргетного панельного секвенирования был выявлен описанный ранее патогенный вариант c.272A>C (p.D91A, rs80265967) в 4-м экзоне гена SOD1. Варианты в данном гене являются частой причиной развития наследственных форм бокового амиотрофического склероза (БАС, MIM #105400). Сочетание клинической картины БАС с мозжечковой атаксией является крайне редким феноменом, а случаев обнаружения данной мутации у пациентов с мозжечковой атаксией ранее описано не было. Представленное клиническое наблюдение и данные литературы расширяют представления о генетическом и фенотипическом «перекресте» наследственных атаксий и болезней двигательного нейрона. В настоящее время проводится активная разработка препаратов для генной терапии SOD1- БАС, в том числе с использованием антисмысловых олигонуклеотидов, направленных на подавление экспрессии гена SOD1. В связи этим необходимо включать исследование гена SOD1 в алгоритмы диагностики наследственных мозжечковых атаксий при наличии характерного клинического фенотипа.

We report a clinical case of the patient with a rare phenotype presented by progressive cerebellar ataxia in combination with upper and lower motor neuron involvement. Target panel sequencing revealed the previously described pathogenic mutation c.272A>C (p.D91A, rs80265967) in the 4th exon of the SOD1 gene. Mutations in this gene are a common cause of the hereditary forms of amyotrophic lateral sclerosis (ALS, MIM #105400). The combination of ALS with cerebellar ataxia is an extremely rare, and cases of association of this mutation with cerebellar ataxia have not been previously described. The presented clinical observation and literature data expand the understanding of the genetic and phenotypic “overlap” of hereditary ataxias and motor neuron diseases. The development of drugs for SOD1-ALS gene therapy, including the use of antisense oligonucleotides aimed at suppressing SOD1 gene expression, is currently underway. In this regard, it is necessary to include the study of the SOD1 gene in the algorithms for diagnosing hereditary cerebellar ataxia in the presence of a characteristic clinical phenotype.

спиноцеребеллярная атаксиябоковой амиотрофический склерозболезнь двигательного нейронаген SOD1клиническая картинаspinocerebellar ataxiaamyotrophic lateral sclerosismotor neuron diseaseSOD1 geneclinical presentationРабота выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки России для ФГБНУ «Научный центр неврологии»The research was carried out within the state assignment of Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation.ReferencesNuzhnyi, E.P., Abramycheva, N.Y., Safonov, D.G. et al. Massive Parallel Sequencing and the Problem of Overlapping Phenotypes in Hereditary Spastic Paraplegias and Spinocerebellar Ataxias. Russ J Genet. 2022; 58: 456–461.Nuzhnyi, E.P., Abramycheva, N.Y., Safonov, D.G. et al. Massive Parallel Sequencing and the Problem of Overlapping Phenotypes in Hereditary Spastic Paraplegias and Spinocerebellar Ataxias. Russ J Genet. 2022; 58: 456–461.Абрамычева Н.Ю., Лысогорская Е.В., Шпилюкова Ю.А. и др. Молекулярная структура бокового амиотрофического склероза в российской популяции. Нервно-мышечные болезни. 2016; 6 (4): 21-27.Abramycheva N.Yu., Lysogorskaya E.V., Shpilyukova Yu.A. et al. Molekulyarnaya struktura bokovogo amiotroficheskogo skleroza v rossiyskoy populyatsii. [Molecular structure of amyotrophic lateral sclerosis in Russian population]. Nervno-myshechnyye bolezni [Neuromuscular Diseases] 2016; 6 (4): 21-27. (In Russ.)Al-Chalabi A., van den Berg L.H., Veldink J. Gene discovery in amyotrophic lateral sclerosis: implications for clinical management. Nat Rev Neurol. 2017; 13 (2): 96–104.Al-Chalabi A., van den Berg L.H., Veldink J. Gene discovery in amyotrophic lateral sclerosis: implications for clinical management. Nat Rev Neurol. 2017; 13 (2): 96–104.Семенова О.В., Клюшников С.А., Павлов Э.В. и др. Клинический случай болезни Тея-Сакса с поздним началом. Нервные болезни. 2016; 3: 57-60.Semenova O.V., Klyushnikov S.A., Pavlov E.V. et al. Klinicheskiy sluchay bolezni Teya-Saksa s pozdnim nachalom. [Clinical case of the late onset Tay–Sachs disease]. Nervnyye bolezni [Nervous Diseases]. 2016; 3: 57-60. (In Russ.)Kume K., Morino H., Komure O. et al. C-terminal mutations in SYNE1 are associated with motor neuron disease in patients with SCAR8. J Neurol Sci. 2019; 402: 118-120.Kume K., Morino H., Komure O. et al. C-terminal mutations in SYNE1 are associated with motor neuron disease in patients with SCAR8. J Neurol Sci. 2019; 402: 118-120.Лысогорская Е.В., Россохин А.В., Абрамычева Н.Ю. и др. Мутации в гене SOD1 при боковом амиотрофическом склерозе: возможности метода молекулярного моделирования. Молекулярная биология. 2013; 47 (5): 861–867.Lysogorskaya E.V., Rossokhin A.V., Abramycheva N.Y. et al. Mutatsii v gene SOD1 pri bokovom amiotroficheskom skleroze: vozmozhnosti metoda molekulyarnogo modelirovaniya. [SOD1 gene mutations in patients with amyotrophic lateral sclerosis: potential for the method of molecular modeling]. Molekulyarnaya biologiya [Molecular Biology]. 2013; 47 (5): 861–867. (In Russ.)Chipika R.H., Mulkerrin G., Pradat P.F. et al. Cerebellar pathology in motor neuron disease: neuroplasticity and neurodegeneration. Neural Regen Res. 2022; 17 (11): 2335-2341.Chipika R.H., Mulkerrin G., Pradat P.F. et al. Cerebellar pathology in motor neuron disease: neuroplasticity and neurodegeneration. Neural Regen Res. 2022; 17 (11): 2335-2341.Федотова Е.Ю., Абрамычева Н.Ю., Мороз А.А. и др. Гены ATXN2 и C9ORF72 как универсальные факторы развития различных нейродегенеративных заболеваний. Неврологический журнал. 2016; 21 (6): 323–329.Fedotova E.Y., Abramycheva N.Y., Moroz A.A. et al. Geny ATXN2 i C9ORF72 kak universal’nyye faktory razvitiya razlichnykh neyrodegenerativnykh zabolevaniy. [Genes ATXN2 and C9ORF72 as universal factors of different neurological disorders development]. Nevrologicheskiy zhurnal [Neurological Journal]. 2016; 21 (6): 323–329. (In Russ.)Руденская Г.Е., Никитин С.С., Шатохина О.Л., Щагина О.А. Ювенильный боковой амиотрофический склероз 4-го типа: клиническое наблюдение и обзор литературы. Нервно-мышечные болезни. 2022; 12 (3): 52-58.Rudenskaya G.E., Nikitin S.S., Shatokhina O.L., Shchagina O.A. Yuvenil’nyy bokovoy amiotroficheskiy skleroz 4-go tipa: klinicheskoye nablyudeniye i obzor literatury. [Juvenile amyotrophic lateral sclerosis type 4: case report and review]. Nervno-myshechnyye bolezni [Neuromuscular Diseases]. 2022; 12 (3): 52-58. (In Russ.)Bharti K., Khan M., Beaulieu C. et al. Involvement of the dentate nucleus in the pathophysiology of amyotrophic lateral sclerosis: A multi-center and multi-modal neuroimaging study. Neuroimage Clin. 2020; 28: 102385.Bharti K., Khan M., Beaulieu C. et al. Involvement of the dentate nucleus in the pathophysiology of amyotrophic lateral sclerosis: A multi-center and multi-modal neuroimaging study. Neuroimage Clin. 2020; 28: 102385.Gentile G., Perrone B., Morello G., et al. Individual Oligogenic Background in p.D91A-SOD1 Amyotrophic Lateral Sclerosis Patients. Genes 2021; 12: 1843.Gentile G., Perrone B., Morello G., et al. Individual Oligogenic Background in p.D91A-SOD1 Amyotrophic Lateral Sclerosis Patients. Genes 2021; 12: 1843.Bernard E., Pegat A., Svahn J. et al. Clinical and Molecular Landscape of ALS Patients with SOD1 Mutations: Novel Pathogenic Variants and Novel Phenotypes. A Single ALS Center Study. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21: 6807.Bernard E., Pegat A., Svahn J. et al. Clinical and Molecular Landscape of ALS Patients with SOD1 Mutations: Novel Pathogenic Variants and Novel Phenotypes. A Single ALS Center Study. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21: 6807.Yasser S., Fecto F., Siddique T. et al. An unusual case of familial ALS and cerebellar ataxia. Amyotrophic Lateral Sclerosis. 2010; 11: 568– 570.Yasser S., Fecto F., Siddique T. et al. An unusual case of familial ALS and cerebellar ataxia. Amyotrophic Lateral Sclerosis. 2010; 11: 568–570.Sequeira M., Faustino P., Lourenço J. Amyotrophic Lateral Sclerosis with SOD1 mutation presenting with progressive cerebellar ataxia [abstract]. Mov Disord. 2021; 36 (suppl 1). https://www.mdsabstracts.org/abstract/amyotrophic-lateral-sclerosis-with-sod1-mutation-presenting-with-progressive-cerebellar-ataxia/. Accessed July 17, 2023.Sequeira M., Faustino P., Lourenço J. Amyotrophic Lateral Sclerosis with SOD1 mutation presenting with progressive cerebellar ataxia [abstract]. Mov Disord. 2021; 36 (suppl 1). https://www.mdsabstracts.org/abstract/amyotrophic-lateral-sclerosis-with-sod1-mutation-presenting-with-progressive-cerebellar-ataxia/. Accessed July 17, 2023.Marsili L., Davis J.L., Espay A.J. et al. SOD1-Related Cerebellar Ataxia and Motor Neuron Disease: Cp Variant as Functional Modifier? Cerebellum. 2023 Feb 9. doi: 10.1007/s12311-023-01527-3.Marsili L., Davis J.L., Espay A.J. et al. SOD1-Related Cerebellar Ataxia and Motor Neuron Disease: Cp Variant as Functional Modifier? Cerebellum. 2023 Feb 9. doi: 10.1007/s12311-023-01527-3.Gagliardi D., Ripellino P., Meneri M. et al. Clinical and molecular features of patients with amyotrophic lateral sclerosis and SOD1 mutations: a monocentric study. Front. Neurol. 2023; 14: 1169689.Gagliardi D., Ripellino P., Meneri M. et al. Clinical and molecular features of patients with amyotrophic lateral sclerosis and SOD1 mutations: a monocentric study. Front. Neurol. 2023; 14: 1169689.Шпилюкова Ю.А., Федотова Е.Ю., Иллариошкин С.Н. Генетическое разнообразие лобно-височной деменции. Молекулярная биология. 2020; 54 (1): 17-28.Shpilyukova Y.A., Fedotova E.Y., Illarioshkin S.N. Geneticheskoye raznoobraziye lobno-visochnoy dementsii. [Genetic diversity of frontotemporal dementia]. Molekulyarnaya biologiya [Molecular Biology]. 2020; 54 (1): 17-28. (In Russ.)Ковражкина Е.А., Разинская О.Д., Губский Л.В. Клинический полиморфизм бокового амиотрофического склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017; 117 (8): 4-10.Kovrazhkina YE.A., Razinskaya O.D., Gubskiy L.V. Klinicheskiy polimorfizm bokovogo amiotroficheskogo skleroza. [Clinical polymorphism of amyotrophic lateral sclerosis]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova [S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry]. 2017; 117 (8): 4-10. (In Russ.)Ungaro C., Sprovieri T., Morello G. et al. Genetic investigation of amyotrophic lateral sclerosis patients in south Italy: A two-decade analysis. Neurobiol. Aging. 2021; 99:99.e7–99.e14.Ungaro C., Sprovieri T., Morello G. et al. Genetic investigation of amyotrophic lateral sclerosis patients in south Italy: A two-decade analysis. Neurobiol. Aging. 2021; 99:99.e7–99.e14.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.