medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2023.06.24-31medgen-2318Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHОсобенности экспрессии иммунных контрольных точек в микросателлитно стабильных опухолях рака желудкаFeatures of immune checkpoint expression in microsatellite stable gastric cancerМансоруновД. Ж.MansorunovD. Zh.

Мансорунов Данзан Жаргалович

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1

Danzan Zh. Mansorunov

1, Moskvorechye str, Moscow, 115522

gah3ah@mail.ruКипкееваФ. М.KipkeevaF. M.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechye str, Moscow, 115522

МузаффароваТ. А.MuzaffarovaT. A.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechye str, Moscow, 115522

НикулинМ. П.Nikulin M.P.M. P.

115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 23

23, Kashirskoe shosse, Moscow, 115478

МалиховаО. А.MalikhovaO. A.

115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 23

23, Kashirskoe shosse, Moscow, 115478

АпановичН. В.ApanovichN. V.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechye str, Moscow, 115522

АлимовА. А.AlimovA. A.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechye str, Moscow, 115522

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»РоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian FederationФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииРоссияFSBI «N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology» оf the Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation2023131020232262431Copyright © Мансорунов Д.Ж., Кипкеева Ф.М., Музаффарова Т.А., Никулин М.П., Малихова О.А., Апанович Н.В., Алимов А.А., 20232023Мансорунов Д.Ж., Кипкеева Ф.М., Музаффарова Т.А., Никулин М.П., Малихова О.А., Апанович Н.В., Алимов А.А.Mansorunov D.Z., Kipkeeva F.M., Muzaffarova T.A., Nikulin M.P. M.P., Malikhova O.A., Apanovich N.V., Alimov A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/2318

Рак желудка (РЖ) характеризуется агрессивным течением и является одной из ведущих причин смерти от онкологических заболеваний. Стандартные схемы лечения не всегда эффективны при этом заболевании, поэтому разработка новых подходов терапии и поиск предиктивных маркеров представляется актуальной научной задачей. Перспективными терапевтическими мишенями при злокачественных новообразованиях являются иммунные контрольные точки (ИКТ). Для понимания патогенеза и оптимизации терапии активно исследуется вклад ИКТ в процессы опухолевой прогрессии. В данном исследовании навыборке пациентов с микросателлитно стабильным фенотипом опухоли РЖ были изучены уровни экспрессии генов ИКТ и их коэкспрессия с генами, вовлеченными в эпителиально-мезенхимальный переход. Проведена оценка ассоциации экспрессии этих генов с клиническими характеристиками РЖ. Показано, что для низкодифференцированных опухолей характерно понижение экспрессии генов CD276 и PVR (p<0,05). Также обнаружено, что развитие метастазов ассоциировано с повышением уровня экспрессии гена TDO2. В случае неметастатического РЖ была выявлена корреляционная связь между уровнями экспрессии генов CD44 и CD276. В группе метастатического РЖ корреляционная связь уровней экспрессии выявлена между генами ADAM17, PVR, CD276 и генами CD44, SNAI1. Полученные данные дополняют представление о молекулярно-генетических механизмах, регулирующих прогрессию опухоли, и могут внести вклад в разработку новых терапевтических подходов, предполагающих совместное ингибирование генов, коэкспрессия которых является особенностью данной нозологии.

Gastric cancer (GC) is an aggressive tumor that is one of the leading causes of death from cancer. Treatment regimens are not often effective for this disease, so the development of new approaches to therapy and the search for predictive markers seems to be an urgent scientific task. Immune checkpoints (ICs) are promising therapeutic targets for malignant neoplasms. To understand the pathogenesis and optimize therapy, the role of ICs in tumor progression is being actively studied. In this study, IC gene expression levels and their co-expression with epithelial-mesenchymal transition-related genes were examined in a sample of patients with a microsatellite stable GC tumor phenotype. The association of the expression of these genes with the clinical characteristics of GC was assessed. It was found that the expression of the CD276 and PVR genes was reduced in low-differentiated tumors (p < 0.05). The development of metastases is associated with an increased level of TDO2 gene expression. In non-metastatic GC, a correlation was found between the expression levels of the CD44 and CD276 genes. In metastatic GC, a correlation of expression levels was found between the ADAM17, PVR, CD276 genes and the CD44, SNAI1 genes. The findings add to the understanding of the molecular genetic mechanisms that regulate tumor progression and may contribute to the development of new therapeutic approaches involving mutual inhibition of genes.

генэкспрессиярак желудкаиммунные контрольные точкиэпителиально-мезенхимальный переходмикросателлитная нестабильностьgeneexpressiongastric cancerimmune checkpointepithelial-mesenchymal transitionmicrosatellite instabilityРабота выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки России для ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова».The research was carried out within the state assignment and funding of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation.ReferencesSung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May 4;71(3):209–249.Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May 4;71(3):209– 249.Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Шахзадовой А.О. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2022.Zlokachestvennye novoobrazovanija v Rossii v 2021 godu (zabolevaemost’ i smertnost’) Pod red. Kaprina A.D., Starinskogo V.V,. Shahzadovoj A.O. [Malignant neoplasms in Russia in 2021 (morbidity and mortality)]. M.: MNIOI im. P.A. Gercena − filial FGBU «NMIC radiologii» Minzdrava Rossii; 2022. (In Russ.)Бесова Н.С., Болотина Л.В., Гамаюнов С.В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака желудка. Злокачественные опухоли. 2022 Dec 24;12(3s2-1):382–400.Besova N.S., Bolotina L.V., Gamajunov S.V. et al. Prakticheskie rekomendacii po lekarstvennomu lecheniju raka zheludka [Practical guidelines for drug treatment of gastric cancer]. Zlokachestvennye opuholi [Malignant tumors]. 2022 Dec 24;12(3s2-1):382–400. (In Russ.)The Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-209.The Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-209.Cristescu R, Lee J, Nebozhyn M et al. Molecular analysis of gastric cancer identifies subtypes associated with distinct clinical outcomes. Nat Med. 2015 May 20;21(5):449–456.Cristescu R., Lee J., Nebozhyn M. et al. Molecular analysis of gastric cancer identifies subtypes associated with distinct clinical outcomes. Nat Med. 2015 May 20;21(5):449–456.Prescribing information for KEYTRUDA® (pembrolizumab). https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/125514s128lbl.pdfPrescribing information for KEYTRUDA® (pembrolizumab). https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/125514s128lbl.pdfRatti M., Lampis A., Hahne J.C. et al. Microsatellite instability in gastric cancer: molecular bases, clinical perspectives, and new treatment approaches. Cell Mol Life Sci. 2018 Nov 1;75(22):4151– 4162.Ratti M., Lampis A., Hahne J.C. et al. Microsatellite instability in gastric cancer: molecular bases, clinical perspectives, and new treatment approaches. Cell Mol Life Sci. 2018 Nov 1;75(22):4151–4162.Kang F.B., Wang L., Jia H.C. et al. B7-H3 promotes aggression and invasion of hepatocellular carcinoma by targeting epithelial-tomesenchymal transition via JAK2/STAT3/Slug signaling pathway. Cancer Cell Int. 2015 Apr 21;15(45).Kang F.B., Wang L., Jia H.C. et al. B7-H3 promotes aggression and invasion of hepatocellular carcinoma by targeting epithelial-to-mesenchymal transition via JAK2/STAT3/Slug signaling pathway. Cancer Cell Int. 2015 Apr 21;15(45).Wang Y., Wang H., Zhao Q. et al. PD-L1 induces epithelial-tomesenchymal transition via activating SREBP-1c in renal cell carcinoma. Med Oncol. 2015 Aug;32(8):212.Wang Y., Wang H., Zhao Q. et al. PD-L1 induces epithelial-to-mesenchymal transition via activating SREBP-1c in renal cell carcinoma. Med Oncol. 2015 Aug;32(8):212.Ock C.Y., Kim S., Keam B. et al. PD-L1 expression is associated with epithelial-mesenchymal transition in head and neck squamous cell carcinoma. Oncotarget. 2016 Mar 29;7(13):15901–15914.Ock C.Y., Kim S., Keam B. et al. PD-L1 expression is associated with epithelial-mesenchymal transition in head and neck squamous cell carcinoma. Oncotarget. 2016 Mar 29;7(13):15901–15914.Xu D., Li J., Li R. et al. PD-L1 Expression Is Regulated By NF-κB During EMT Signaling In Gastric Carcinoma. Onco Targets Ther. 2019 Nov 25;12:10099–10105.Xu D., Li J., Li R. et al. PD-L1 Expression Is Regulated By NF-κB During EMT Signaling In Gastric Carcinoma. Onco Targets Ther. 2019 Nov 25;12:10099–10105.Goel A., Nagasaka T., Hamelin R., Boland C.R. An Optimized Pentaplex PCR for Detecting DNA Mismatch Repair-Deficient Colorectal Cancers. Najbauer J, editor. PLoS One. 2010 Feb 24;5(2):e9393.Goel A., Nagasaka T., Hamelin R., Boland C.R. An Optimized Pentaplex PCR for Detecting DNA Mismatch Repair-Deficient Colorectal Cancers. Najbauer J, editor. PLoS One. 2010 Feb 24;5(2):e9393.Luchini C., Bibeau F., Ligtenberg M.J.L. et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30(8):1232–1243.Luchini C., Bibeau F., Ligtenberg M.J.L. et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30(8):1232–1243.Pham Q.T., Taniyama D., Akabane S. et al. Essential Roles of TDO2 in Gastric Cancer: TDO2 Is Associated with Cancer Progression, Patient Survival, PD-L1 Expression, and Cancer Stem Cells. Pathobiology. 2023;90(1):44-55.Pham Q.T., Taniyama D., Akabane S. et al. Essential Roles of TDO2 in Gastric Cancer: TDO2 Is Associated with Cancer Progression, Patient Survival, PD-L1 Expression, and Cancer Stem Cells. Pathobiology. 2023;90(1):44-55.Xiao Y., Yang K., Wang Z. et al. CD44-Mediated Poor Prognosis in Glioma Is Associated With M2-Polarization of Tumor-Associated Macrophages and Immunosuppression. Front Surg. 2022 Feb 3;8:775194.Xiao Y., Yang K., Wang Z. et al. CD44-Mediated Poor Prognosis in Glioma Is Associated With M2-Polarization of Tumor-Associated Macrophages and Immunosuppression. Front Surg. 2022 Feb 3;8:775194.Xu M., Zhou H., Zhang C. et al. ADAM17 promotes epithelialmesenchymal transition via TGF-α/Smad pathway in gastric carcinoma cells. Int J Oncol. 2016 Dec;49(6):2520–2528.Xu M., Zhou H., Zhang C. et al. ADAM17 promotes epithelial-mesenchymal transition via TGF-α/Smad pathway in gastric carcinoma cells. Int J Oncol. 2016 Dec;49(6):2520–2528.Yang B., Wang C., Xie H. et al. MicroRNA-3163 targets ADAM-17 and enhances the sensitivity of hepatocellular carcinoma cells to molecular targeted agents. Cell Death Dis. 2019 Oct 14;10(10):784.Yang B., Wang C., Xie H. et al. MicroRNA-3163 targets ADAM-17 and enhances the sensitivity of hepatocellular carcinoma cells to molecular targeted agents. Cell Death Dis. 2019 Oct 14;10(10):784.Zheng Q., Gao J., Yin P. et al. CD155 contributes to the mesenchymal phenotype of triple-negative breast cancer. Cancer Sci. 2020 Feb;111(2):383-394.Zheng Q., Gao J., Yin P. et al. CD155 contributes to the mesenchymal phenotype of triple-negative breast cancer. Cancer Sci. 2020 Feb;111(2):383-394.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.