medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2023.02.30-39medgen-2246Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHВлияние производных фуллеренов С70 на транскрипционную активность генов оксидативного метаболизмаEffect of C70 fullerene derivatives on the transcriptional activity of genes of oxidative metabolismСавиноваЕ. А.SavinovaE. A.

Екатерина Алексеевна Савинова

15522

ул. Москворечье, д. 1

Москва

Ekaterina A. Savinova

115522

1, Moskvorechye str.

Moscow

savinova.ekaterina96@yandex.ruСергееваВ. А.SergeevaV. A.

15522

ул. Москворечье, д. 1

Москва

115522

1, Moskvorechye str.

Moscow

ЕршоваЕ. С.ErshovaE. S.

15522

ул. Москворечье, д. 1

Москва

115522

1, Moskvorechye str.

Moscow

ПроскурнинаЕ. В.ProskurninaE. V.

15522

ул. Москворечье, д. 1

Москва

115522

1, Moskvorechye str.

Moscow

КаменеваЛ. В.KamenevaL. V.

15522

ул. Москворечье, д. 1

Москва

115522

1, Moskvorechye str.

Moscow

ДолгихО. А.DolgikhO. A.

15522

ул. Москворечье, д. 1

Москва

115522

1, Moskvorechye str.

Moscow

СалимоваТ. А.SalimovaT. A.

15522

ул. Москворечье, д. 1

Москва

115522

1, Moskvorechye str.

Moscow

ВейкоН. Н.VeikoN. N.

15522

ул. Москворечье, д. 1

Москва

115522

1, Moskvorechye str.

Moscow

КраеваяО. А.KrayevayaO. A.

142432

пр. Академика Семенова, д. 1

Московская обл.

Черноголовка

142432

1, Academician Semenov avenue

Moscow region

Chernogolovka

ТрошинП. А.TroshinP. A.

142432

пр. Академика Семенова, д. 1

Московская обл.

Черноголовка

142432

1, Academician Semenov avenue

Moscow region

Chernogolovka

КостюкС. В.KostyukS. V.

15522

ул. Москворечье, д. 1

Москва

115522

1, Moskvorechye str.

Moscow

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова»РоссияResearch Center for Medical GeneticRussian FederationФедеральный исследовательский центр проблем химической физики и медицинской химии РАНРоссияFederal Research Center of Problems of Chemical Physics and Medicinal Chemistry, Russian Academy of SciencesRussian Federation2023100420232223039Copyright © Савинова Е.А., Сергеева В.А., Ершова Е.С., Проскурнина Е.В., Каменева Л.В., Долгих О.А., Салимова Т.А., Вейко Н.Н., Краевая О.А., Трошин П.А., Костюк С.В., 20232023Савинова Е.А., Сергеева В.А., Ершова Е.С., Проскурнина Е.В., Каменева Л.В., Долгих О.А., Салимова Т.А., Вейко Н.Н., Краевая О.А., Трошин П.А., Костюк С.В.Savinova E.A., Sergeeva V.A., Ershova E.S., Proskurnina E.V., Kameneva L.V., Dolgikh O.A., Salimova T.A., Veiko N.N., Krayevaya O.A., Troshin P.A., Kostyuk S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/2246

   Задачей данного исследования являлось изучение влияния водорастворимых арильных производных фуллерена С70 на транскрипционную активность генов, регулирующих оксидативный метаболизм.

   Методы

   Методы. На культуре эмбриональных фибробластов легких человека исследованы токсичность двух производных С70 с минорными изменениями структуры при помощи МТТ-теста, уровень внутриклеточных активных форм кислорода, экспрессия генов и белков NOX4 и NRF2. Использованы методы флуоресцентной микроскопии, ПЦР-ОТ в реальном времени, проточной цитофлуориметрии.

   Результаты

   Результаты. Оба соединения в равной мере вызывали снижение уровня внутриклеточных активных форм кислорода в течение суток, повышение экспрессии гена и белка NOX4 и повышение экспрессии гена и белка NRF2. Вероятно, повышение экспрессии NOX4 является компенсаторным в ответ на развитие внутриклеточного антиоксидантного ответа, а повышение экспрессии NRF2 является компенсаторным в ответ на активацию NOX4.

   Заключение

   Заключение. Модификация поверхности заместителями, усиливающими антиоксидантные свойства вещества, приводит к изменению механизма влияния наночастиц на генетический аппарат клетки, при этом минорные различия в структуре заместителей не оказывают значимого влияния на эффекты.

   Objective

   Objective. We aimed to study the effect of water-soluble aryl C70 fullerene derivatives on the transcriptional activity of genes regulating oxidative metabolism.

   Methods

   Methods. The toxicity of two derivatives of C70 with minor changes in the structure was studied using the MTT test on a culture of human embryonic lung fibroblasts as well as intracellular reactive oxygen species, expression of NOX4 and NRF2 genes and proteins. Fluorescence microscopy, real-time PCR-RT, and flow cytometry were used.   Results. Both compounds equally caused a decrease in intracellular ROS during the day, an increase in the expression of the NOX4 gene and protein, and an increase in the expression of the NRF2 gene and protein. Probably, an increase in NOX4 expression is compensatory in responseto the development of an intracellular antioxidant state, and an increase in NRF2 expression is compensatory in response to NOX4 activation.

   Conclusion

   Conclusion. Modification of the surface with substituents that enhance the antioxidant properties of the substance leads to a change in the mechanism of the influence of nanoparticles on genes, while minor differences in the structure of substituents do not significantly determine the effects.

фуллерен С70модифицированные фуллереныоксидативный стрессNOX4NRF2C70 fullerenemodified fullerenesoxidative stressNOX4NRF2Работы по синтезу водорастворимых производных фуллеренов поддержаны Российским научным фондом (проект №19-13-00411-П), исследование токсичности и антиоксидантной активности поддержаны Российским научным фондом (проект 18-15- 00437 П), исследование флуоресценции производных фуллеренов в клетках человека выполнены в рамках государственного задания Министерства науки и высшего образованияWorks on the synthesis of water-soluble fullerene derivatives were supported by the Russian Science Foundation (project No. 19-13- 00411-P), the study of toxicity and antioxidant activity was supported by the Russian Science Foundation (project 18-15-00437 P), the study of the fluorescence of fullerene derivatives in human cells performed within the framework of the state task of the Ministry of Science and Higher EducationReferencesAbbasi Kajani A., Haghjooy Javanmard S., Asadnia M., Razmjou A. Recent Advances in Nanomaterials Development for Nanomedicine and Cancer. ACS Appl Bio Mater 2021, 4, 5908-5925, doi: 10.1021/acsabm.1c00591.Abbasi Kajani A., Haghjooy Javanmard S., Asadnia M., Razmjou A. Recent Advances in Nanomaterials Development for Nanomedicine and Cancer. ACS Appl Bio Mater 2021, 4, 5908-5925, doi: 10.1021/acsabm.1c00591.Cote B., Rao D., Alani A. W. G. Nanomedicine for Drug Delivery throughout the Alimentary Canal. Mol Pharm 2022, 19, 2690-2711, doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.0c00694.Cote B., Rao D., Alani A. W. G. Nanomedicine for Drug Delivery throughout the Alimentary Canal. Mol Pharm 2022, 19, 2690-2711, doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.0c00694.Liu H., Zhong W., Zhang X., Lin D., Wu J. Nanomedicine as a promising strategy for the theranostics of infectious diseases. J Mater Chem B 2021, 9, 7878-7908, doi: 10.1039/d1tb01316e.Liu H., Zhong W., Zhang X., Lin D., Wu J. Nanomedicine as a promising strategy for the theranostics of infectious diseases. J Mater Chem B 2021, 9, 7878-7908, doi: 10.1039/d1tb01316e.Dellinger A., Zhou Z., Connor J., Madhankumar A. B., Pamujula S., Sayes C. M., Kepley C. L. Application of fullerenes in nanomedicine: an update. Nanomedicine (Lond) 2013, 8, 1191-1208, doi: 10.2217/nnm.13.99.Dellinger A., Zhou Z., Connor J., Madhankumar A. B., Pamujula S., Sayes C. M., Kepley C. L. Application of fullerenes in nanomedicine: an update. Nanomedicine (Lond) 2013, 8, 1191-1208, doi: 10.2217/nnm.13.99.Nakamura S., Mashino T. Water-soluble fullerene derivatives for drug discovery. J Nippon Med Sch 2012, 79, 248-254, doi: 10.1272/jnms.79.248.Nakamura S., Mashino T. Water-soluble fullerene derivatives for drug discovery. J Nippon Med Sch 2012, 79, 248-254, doi: 10.1272/jnms.79.248.Hsieh F. Y., Zhilenkov A. V., Voronov I. I.; Khakina E. A., Mischenko D. V., Troshin P. A., Hsu S. H. Water-Soluble Fullerene Derivatives as Brain Medicine: Surface Chemistry Determines If They Are Neuroprotective and Antitumor. ACS Appl Mater Interfaces 2017, 9, 11482-11492, doi: 10.1021/acsami.7b01077.Hsieh F. Y., Zhilenkov A. V., Voronov I. I.; Khakina E. A., Mischenko D. V., Troshin P. A., Hsu S. H. Water-Soluble Fullerene Derivatives as Brain Medicine: Surface Chemistry Determines If They Are Neuroprotective and Antitumor. ACS Appl Mater Interfaces 2017, 9, 11482-11492, doi: 10.1021/acsami.7b01077.Bosi S., Da Ros T., Spalluto G., Prato M. Fullerene derivatives: an attractive tool for biological applications. Eur J Med Chem 2003, 38, 913-923, doi: 10.1016/j.ejmech.2003.09.005.Bosi S., Da Ros T., Spalluto G., Prato M. Fullerene derivatives: an attractive tool for biological applications. Eur J Med Chem 2003, 38, 913-923, doi: 10.1016/j.ejmech.2003.09.005.Bogdanovic G., Djordjevic A. Carbon nanomaterials: Biologically active fullerene derivatives. Srp Arh Celok Lek 2016, 144, 222-231.Bogdanovic G., Djordjevic A. Carbon nanomaterials: Biologically active fullerene derivatives. Srp Arh Celok Lek 2016, 144, 222-231.Trpkovic A., Todorovic-Markovic B., Trajkovic V. Toxicity of pristine versus functionalized fullerenes: mechanisms of cell damage and the role of oxidative stress. Arch Toxicol 2012, 86, 1809-1827, doi:10.1007/s00204-012-0859-6.Trpkovic A., Todorovic-Markovic B., Trajkovic V. Toxicity of pristine versus functionalized fullerenes: mechanisms of cell damage and the role of oxidative stress. Arch Toxicol 2012, 86, 1809-1827, doi:10.1007/s00204-012-0859-6.Sergeeva V., Kraevaya O., Ershova E., Kameneva L., Malinovskaya E., Dolgikh O., Konkova M., Voronov I., Zhilenkov A., Veiko N., et al. Antioxidant Properties of Fullerene Derivatives Depend on Their Chemical Structure: A Study of Two Fullerene Derivatives on HELFs. Oxid Med Cell Longev 2019, 2019, 4398695, doi: 10.1155/2019/4398695.Sergeeva V., Kraevaya O., Ershova E., Kameneva L., Malinovskaya E., Dolgikh O., Konkova M., Voronov I., Zhilenkov A., Veiko N., et al. Antioxidant Properties of Fullerene Derivatives Depend on Their Chemical Structure: A Study of Two Fullerene Derivatives on HELFs. Oxid Med Cell Longev 2019, 2019, 4398695, doi: 10.1155/2019/4398695.Ershova E. S., Sergeeva V. A., Tabakov V. J., Kameneva L. A., Porokhovnik L. N., Voronov I. I., Khakina E. A., Troshin P. A., Kutsev S. I., Veiko N. N., et al. Functionalized Fullerene Increases NF-kappaB Activity and Blocks Genotoxic Effect of Oxidative Stress in Serum-Starving Human Embryo Lung Diploid Fibroblasts. Oxid Med Cell Longev 2016, 2016, 9895245, doi: 10.1155/2016/9895245.Ershova E. S., Sergeeva V. A., Tabakov V. J., Kameneva L. A., Porokhovnik L. N., Voronov I. I., Khakina E. A., Troshin P. A., Kutsev S. I., Veiko N. N., et al. Functionalized Fullerene Increases NF-kappaB Activity and Blocks Genotoxic Effect of Oxidative Stress in Serum-Starving Human Embryo Lung Diploid Fibroblasts. Oxid Med Cell Longev 2016, 2016, 9895245, doi: 10.1155/2016/9895245.Ershova E. S., Sergeeva V. A., Chausheva A. I., Zheglo D. G., Nikitina V. A., Smirnova T. D., Kameneva L. V., Porokhovnik L. N., Kutsev S. I., Troshin P. A., et al. Toxic and DNA damaging effects of a functionalized fullerene in human embryonic lung fibroblasts. Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen 2016, 805, 46-57, doi: 10.1016/j.mrgentox.2016.05.004.Ershova E. S., Sergeeva V. A., Chausheva A. I., Zheglo D. G., Nikitina V. A., Smirnova T. D., Kameneva L. V., Porokhovnik L. N., Kutsev S. I., Troshin P. A., et al. Toxic and DNA damaging effects of a functionalized fullerene in human embryonic lung fibroblasts. Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen 2016, 805, 46-57, doi: 10.1016/j.mrgentox.2016.05.004.Yan W., Seifermann S. M., Pierrat P., Brase S. Synthesis of highly functionalized C60 fullerene derivatives and their applications in material and life sciences. Org Biomol Chem 2015, 13, 25-54, doi: 10.1039/c4ob01663g.Yan W., Seifermann S. M., Pierrat P., Brase S. Synthesis of highly functionalized C60 fullerene derivatives and their applications in material and life sciences. Org Biomol Chem 2015, 13, 25-54, doi: 10.1039/c4ob01663g.Proskurnina E. V., Mikheev I. V., Savinova E. A., Ershova E. S., Veiko N. N., Kameneva L. V., Dolgikh O. A., Rodionov I. V., Proskurnin M. A., Kostyuk S. V. Effects of Aqueous Dispersions of C60, C70 and Gd@C82 Fullerenes on Genes Involved in Oxidative Stress and AntiInflammatory Pathways. Int J Mol Sci 2021, 22, doi: 10.3390/ijms22116130.Proskurnina E. V., Mikheev I. V., Savinova E. A., Ershova E. S., Veiko N. N., Kameneva L. V., Dolgikh O. A., Rodionov I. V., Proskurnin M. A., Kostyuk S. V. Effects of Aqueous Dispersions of C60, C70 and Gd@C82 Fullerenes on Genes Involved in Oxidative Stress and AntiInflammatory Pathways. Int J Mol Sci 2021, 22, doi: 10.3390/ijms22116130.Kornev A. B., Peregudov A. S., Martynenko V. M., Balzarini J., Hoorelbeke B., Troshin P. A. Synthesis and antiviral activity of highly water-soluble polycarboxylic derivatives of [70]fullerene. Chem Commun (Camb) 2011, 47, 8298-8300, doi: 10.1039/c1cc12209f.Kornev A. B., Peregudov A. S., Martynenko V. M., Balzarini J., Hoorelbeke B., Troshin P. A. Synthesis and antiviral activity of highly water-soluble polycarboxylic derivatives of [70]fullerene. Chem Commun (Camb) 2011, 47, 8298-8300, doi: 10.1039/c1cc12209f.Fedorova N., Klimova R., Tulenev Y., Chichev E., Kornev A., Troshin P., Kushch A. Carboxylic Fullerene C60 Derivatives: Efficient Microbicides Against Herpes Simplex Virus And Cytomegalovirus Infections In Vitro. Mendeleev Communications 2012, 22, 254–256, doi: 10.1016/j.mencom.2012.09.009.Fedorova N., Klimova R., Tulenev Y., Chichev E., Kornev A., Troshin P., Kushch A. Carboxylic Fullerene C60 Derivatives: Efficient Microbicides Against Herpes Simplex Virus And Cytomegalovirus Infections In Vitro. Mendeleev Communications 2012, 22, 254–256, doi: 10.1016/j.mencom.2012.09.009.Mikheev I. V., Sozarukova M. M., Izmailov D. Y., Kareev I. E., Proskurnina E. V., Proskurnin M. A. Antioxidant Potential of Aqueous Dispersions of Fullerenes C60, C70, and Gd@C82. Int J Mol Sci 2021; 22. doi: 10.3390/ijms22115838.Mikheev I. V., Sozarukova M. M., Izmailov D. Y., Kareev I. E., Proskurnina E. V., Proskurnin M. A. Antioxidant Potential of Aqueous Dispersions of Fullerenes C60, C70, and Gd@C82. Int J Mol Sci 2021; 22. doi: 10.3390/ijms22115838.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.