medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2022.11.36-39medgen-2196Research ArticleКРАТКОЕ СООБЩЕНИЕBRIEF REPORTАлгоритм молекулярной диагностики наследственной патологии, ассоциированной с моногенными CNVAlgorithm for molecular diagnosis of hereditary pathology associated with single-gene CNVsКашевароваА. А.KashevarovaA. A.anna.kashevarova@medgenetics.ruЛопаткинаМ. Е.LopatkinaM. E.noemail@neicon.ruВасильеваО. Ю.VasilyevaO. Yu.noemail@neicon.ruФедотовД. А.FedotovD. A.noemail@neicon.ruФоноваЕ. А.FonovaE. A.noemail@neicon.ruСивцевА. А.SivtsevA. A.noemail@neicon.ruЗарубинА. А.ZarubinA. A.noemail@neicon.ruЛебедевИ. Н.LebedevI. N.noemail@neicon.ruНаучно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияResearch Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of SciencesRussian Federation20221301202321113639Copyright © Кашеварова А.А., Лопаткина М.Е., Васильева О.Ю., Федотов Д.А., Фонова Е.А., Сивцев А.А., Зарубин А.А., Лебедев И.Н., 20232023Кашеварова А.А., Лопаткина М.Е., Васильева О.Ю., Федотов Д.А., Фонова Е.А., Сивцев А.А., Зарубин А.А., Лебедев И.Н.Kashevarova A.A., Lopatkina M.E., Vasilyeva O.Y., Fedotov D.A., Fonova E.A., Sivtsev A.A., Zarubin A.A., Lebedev I.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/2196

Моногенные вариации числа копий участков ДНК (CNV) у пациентов с нарушением психомоторного развития выявляются с частотой до 10%. Исход данного типа аберраций более очевиден, если затронут дозозависимый ген, ассоциированный с заболеванием. Однако патологический фенотип может формироваться в результате гемизиготизации рецессивного варианта нуклеотидной последовательности на интактном гомологе или при сочетании CNV и нуклеотидного варианта (компаундная гетерозигота). Нами разработан и апробирован для 1176 пациентов алгоритм молекулярной диагностики наследственной патологии, ассоциированной с моногенными CNV. Патогенные, вероятно патогенные и структурные хромосомные аберрации с неопределенной клинической значимостью выявлены у 478 пробандов (40,6%), в том числе моногенные CNV - у 60 пациентов (5,1%). Среди 32 моногенных аберраций, присутствие которых подтверждено методом ПЦР в реальном времени, большая часть была унаследована от здоровых родителей (23 CNV или 72%). Семи пациентам проведено секвенирование. Ни одного патогенного варианта нуклеотидной последовательности на интактном гомологе выявлено не было, однако в ряде случаев обнаружены не описанные ранее варианты неопределенного значения в генах, не вовлеченных в CNV.

Single-gene copy number variations (CNVs) in patients with impaired psychomotor development are detected with a frequency of up to 10%. The outcome of this type of aberration is more obvious if a dosage-sensitive gene associated with the disease is affected. However, a pathological phenotype can also be formed as a result of hemizygotization of a recessive nucleotide sequence variant from an intact homologue or by combining CNV and a nucleotide variant (compound heterozygote). We have developed and tested for 1176 patients an algorithm for the molecular diagnosis of hereditary pathology associated with single-gene CNV. Pathogenic, likely pathogenic and structural chromosomal aberrations with uncertain clinical significance were detected in 478 probands (40.6%), including monogenic CNV in 60 patients (5.1%). Among 32 single-gene aberrations, the presence of which was confirmed by real-time PCR, most were inherited from healthy parents (23 CNV or 72%). Seven patients underwent sequencing. Not a single pathogenic nucleotide sequence variant was identified on the intact homologue, but in some cases, previously unreported variants of uncertain significance were found in genes not involved in CNV.

моногенные вариации числа копий участков ДНКматричная сравнительная геномная гибридизацияПЦР в реальном временисеквенированиеsingle-gene copy number variationsarray comparative genome hybridizationreal-time PCRsequencingReferencesBoone P.M., Bacino C.A., Shaw C.A. et al. Detection of clinically relevant exonic copy-number changes by array CGH. Hum Mutat. 2010;31(12):1326-42.Boone P.M., Bacino C.A., Shaw C.A. et al. Detection of clinically relevant exonic copy-number changes by array CGH. Hum Mutat. 2010;31(12):1326-42.Lindy A.S., Stosser M.B., Butler E. et al. Diagnostic outcomes for genetic testing of 70 genes in 8565 patients with epilepsy and neurodevelopmental disorders. Epilepsia. 2018;59(5):1062-1071.Lindy A.S., Stosser M.B., Butler E. et al. Diagnostic outcomes for genetic testing of 70 genes in 8565 patients with epilepsy and neurodevelopmental disorders. Epilepsia. 2018;59(5):1062-1071.Truty R., Paul J., Kennemer M., Lincoln S.E. et al. Prevalence and properties of intragenic copy-number variation in Mendelian disease genes. Genet Med. 2019;21(1):114-123.Truty R., Paul J., Kennemer M., Lincoln S.E. et al. Prevalence and properties of intragenic copy-number variation in Mendelian disease genes. Genet Med. 2019;21(1):114-123.Brandt T., Sack L.M., Arjona D. et al. Adapting ACMG/AMP sequence variant classification guidelines for single-gene copy number variants. Genet Med. 2020;22(2):336-344.Brandt T., Sack L.M., Arjona D. et al. Adapting ACMG/AMP sequence variant classification guidelines for single-gene copy number variants. Genet Med. 2020;22(2):336-344.Gridina M.M., Matveeva N.M., Fishman V.S. et al. Allele-specific biased expression of the CNTN6 gene in iPS cell-derived neurons from a patient with intellectual disability and 3p26.3 microduplication involving the CNTN6 gene. Mol Neurobiol. 2018;55(8):6533-6546.Gridina M.M., Matveeva N.M., Fishman V.S. et al. Allele-specific biased expression of the CNTN6 gene in iPS cell-derived neurons from a patient with intellectual disability and 3p26.3 microduplication involving the CNTN6 gene. Mol Neurobiol. 2018;55(8):6533-6546.Кашеварова А.А., Лопаткина М.Е., Беляева Е.О. и др. Распространенность и спектр моногенных CNV у пациентов с нарушениями интеллектуального развития. Медицинская генетика. 2021;10(231):44-46.Кашеварова А.А., Лопаткина М.Е., Беляева Е.О. и др. Распространенность и спектр моногенных CNV у пациентов с нарушениями интеллектуального развития. Медицинская генетика. 2021;10(231):44-46.Ivanovic V., Brankovic M., Bjelica B. et al. Yield of the PMP22 deletion analysis in patients with compression neuropathies. J Neurol. 2020;267(12):3617-3623.Ivanovic V., Brankovic M., Bjelica B. et al. Yield of the PMP22 deletion analysis in patients with compression neuropathies. J Neurol. 2020;267(12):3617-3623.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.