medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2022.09.28-33medgen-2143Research ArticleКРАТКОЕ СООБЩЕНИЕBRIEF REPORTСпектр мутаций гена F9 у российских больных гемофилией ВThe spectrum of the F9 gene mutations in Russian patients with hemophilia BБескоровайнаяТ. С.BeskorovainayaT. S.t-kovalevskaya@yandex.ruЧереватоваТ. Б.CherevatovaT. B.noemail@neicon.ruЩагинаО. А.ShchaginaO. A.noemail@neicon.ruПоляковА. В.PolyakovA. V.noemail@neicon.ruФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»РоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian Federation2022081220222192833Copyright © Бескоровайная Т.С., Череватова Т.Б., Щагина О.А., Поляков А.В., 20222022Бескоровайная Т.С., Череватова Т.Б., Щагина О.А., Поляков А.В.Beskorovainaya T.S., Cherevatova T.B., Shchagina O.A., Polyakov A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/2143

Гемофилия В - Х-сцепленное рецессивное заболевание, связанное с нарушением свертываемости крови, вызванное мутациями в гене фактора свертывания IX (F9). В гене описаны как точковые изменения последовательности, так и крупные структурные перестройки. Целью данного исследования было определение спектра мутаций гена F9 у российских больных гемофилией B. Проведено исследование 59 неродственных семей с направительным диагнозом «гемофилия B» методами секвенирования по Сэнгеру, массового параллельного секвенирования и количественного MLPA анализа. Мутации обнаружены в 86,4% случаев. Наибольшую долю среди выявленных патогенных вариантов составляют миссенс-мутации - 62,7%, на долю нонсенс-мутаций приходится 19,6%, крупных делеций, включающих один или несколько экзонов - 3,9%, мутаций со сдвигом рамки считывания - 5,9%, мутаций сайта сплайсинга - 2%, мутаций промотора - 5,9%, что в целом соответствует литературным данным. Четырнадцать выявленных нуклеотидных вариантов ранее не были описаны. Большинство из них являются миссенс-мутациями. Таким образом, было проведено изучение спектра мутаций у российских больных гемофилией B. Определение типа мутации, ее локализации в гене и белке позволит предсказать характер течения заболевания и подобрать оптимальное лечение.

Hemophilia B is an X-linked recessive disease associated with blood clotting disorder caused by mutations in the coagulation factor IX (F9) gene. Both point sequence changes and large structural rearrangements were described in the gene. The aim of this study was to determine the spectrum of mutations in the F9 gene in Russian patients with hemophilia B. A study of 59 unrelated families with a referral diagnosis of “hemophilia B” was conducted using Sanger sequencing, mass parallel sequencing, and quantitative MLPA analysis. Mutations were detected in 86.4% of cases. The prevalent among the identified pathogenic variants were missense mutations - 62.7%; nonsense mutations account for 19.6%, large deletions involving one or more exons - 3.9%, mutations with a reading frame shift - 5.9%, splice site mutations - 2%, mutations in the promoter- 5.9%, which generally corresponds to the literature data. Fourteen identified nucleotide variants have not been previously described. Most of them were missense mutations. Thus, we studied the spectrum of mutations in Russian patients with hemophilia B. Determining the type of mutation and its localization in the gene and protein will allow to predict the course of the disease and to choose the optimal treatment.

гемофилия ВгенF9мутацияhemophilia BgeneF9mutationReferencesBerntorp E., Shapiro A.D. Modern haemophilia care. Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1447-56.Berntorp E., Shapiro A.D. Modern haemophilia care. Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1447-56.Peyvandi F., Garagiola I., Young G. The past and future of haemophilia: diagnosis, treatments, and its complications. Lancet. 2016 Jul 9;388(10040):187-97.Peyvandi F., Garagiola I., Young G. The past and future of haemophilia: diagnosis, treatments, and its complications. Lancet. 2016 Jul 9;388(10040):187-97.Di Michele D.M., Gibb C., Lefkowitz J.M. et al. Severe and moderate haemophilia A and B in US females. Haemophilia. 2014 Mar;20(2):e136-43.Di Michele D.M., Gibb C., Lefkowitz J.M. et al. Severe and moderate haemophilia A and B in US females. Haemophilia. 2014 Mar;20(2):e136-43.Staber J., Croteau S.E., Davis J. et al. The spectrum of bleeding in women and girls with haemophilia B. Haemophilia. 2018 Mar;24(2):180-185.Staber J., Croteau S.E., Davis J. et al. The spectrum of bleeding in women and girls with haemophilia B. Haemophilia. 2018 Mar;24(2):180-185.Chance P.F., Dyer K.A., Kurachi K. et al. Regional localization of the human factor IX gene by molecular hybridization. Hum Genet. 1983;65(2):207-8.Chance P.F., Dyer K.A., Kurachi K. et al. Regional localization of the human factor IX gene by molecular hybridization. Hum Genet. 1983;65(2):207-8.Gao W., Xu Y., Liu H. et al. Characterization of missense mutations in the signal peptide and propeptide of FIX in hemophilia B by a cell-based assay. Blood Adv. 2020 Aug 11;4(15):3659-3667.Gao W., Xu Y., Liu H. et al. Characterization of missense mutations in the signal peptide and propeptide of FIX in hemophilia B by a cell-based assay. Blood Adv. 2020 Aug 11;4(15):3659-3667.Zhong D., Bajaj M.S., Schmidt A.E. et al. The N-terminal epidermal growth factor-like domain in factor IX and factor X represents an important recognition motif for binding to tissue factor. J Biol Chem. 2002 Feb 1;277(5):3622-31.Zhong D., Bajaj M.S., Schmidt A.E. et al. The N-terminal epidermal growth factor-like domain in factor IX and factor X represents an important recognition motif for binding to tissue factor. J Biol Chem. 2002 Feb 1;277(5):3622-31.Goodeve A.C. Hemophilia B: molecular pathogenesis and mutation analysis. J Thromb Haemost. 2015 Jul;13(7):1184-95.Goodeve A.C. Hemophilia B: molecular pathogenesis and mutation analysis. J Thromb Haemost. 2015 Jul;13(7):1184-95.Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика 2019; 18(2): 3-23.Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика 2019; 18(2): 3-23.Бескоровайный Н.С. Программа «NGSData». Свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ No 2021614055.2021.Бескоровайный Н.С. Программа «NGSData». Свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ No 2021614055.2021.Shen G., Gao M., Cao Q. et al. The Molecular Basis of FIX Deficiency in Hemophilia B.Int J Mol Sci. 2022 Mar 2;23(5):2762.Shen G., Gao M., Cao Q. et al. The Molecular Basis of FIX Deficiency in Hemophilia B.Int J Mol Sci. 2022 Mar 2;23(5):2762.Castaman G., Matino D. Hemophilia A and B: molecular and clinical similarities and differences. Haematologica. 2019 Sep;104(9):1702-1709.Castaman G., Matino D. Hemophilia A and B: molecular and clinical similarities and differences. Haematologica. 2019 Sep;104(9):1702-1709.Mukherjee S., Mukhopadhyay A., Chaudhuri K., et al. Analysis of haemophilia B database and strategies for identification of common point mutations in the factor IX gene. Haemophilia. 2003 Mar;9(2):187-92.Mukherjee S., Mukhopadhyay A., Chaudhuri K., et al. Analysis of haemophilia B database and strategies for identification of common point mutations in the factor IX gene. Haemophilia. 2003 Mar;9(2):187-92.Бескоровайная Т.С., Забненкова В.В., Зинченко Р.А. и др. Гемофилия В Лейден: литературные и собственные данные. Генетика, 2021, 57(10):1121-1130.Бескоровайная Т.С., Забненкова В.В., Зинченко Р.А. и др. Гемофилия В Лейден: литературные и собственные данные. Генетика, 2021, 57(10):1121-1130.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.