medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2022.04.25-37medgen-2051Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHКлинико-генетические характеристики TRPV4-ассоциированных скелетных дисплазий у российских пациентовClinical and genetic characteristics of TRPV4-associated skeletal dysplasias in Russian patientsМарковаТ. В.MarkovaT. V.markova@med-gen.ruКенисВ. М.KenisV. M.noemail@neicon.ruМельченкоЕ. В.MelchenkoE. V.noemail@neicon.ruОчироваП. В.OchirovaP. V.noemail@neicon.ruНагорноваТ. С.NagornovaT. S.noemail@neicon.ruЦабайП. Н.TsabaiP. N.noemail@neicon.ruОсиповаД. В.OsipovaD. V.noemail@neicon.ruСеменоваН. А.SemenovaN. A.noemail@neicon.ruБессоноваЛ. А.BessonovaL. A.noemail@neicon.ruДеминаН. А.DeminaN. A.noemail@neicon.ruЗахароваЕ. Ю.ZakharovaE. Y.noemail@neicon.ruДадалиЕ. Л.DadaliE. L.noemail@neicon.ruФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»РоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера» Минздрава РоссииРоссияH. Turner National Medical Research Center for Сhildren’s Orthopedics and Trauma SurgeryRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени академика Г.А. Илизарова» Минздрава РоссииРоссияNational Ilizarov Medical Research Centre for Traumatology and OrtopaedicsRussian Federation2022050720222142537Copyright © Маркова Т.В., Кенис В.М., Мельченко Е.В., Очирова П.В., Нагорнова Т.С., Цабай П.Н., Осипова Д.В., Семенова Н.А., Бессонова Л.А., Демина Н.А., Захарова Е.Ю., Дадали Е.Л., 20222022Маркова Т.В., Кенис В.М., Мельченко Е.В., Очирова П.В., Нагорнова Т.С., Цабай П.Н., Осипова Д.В., Семенова Н.А., Бессонова Л.А., Демина Н.А., Захарова Е.Ю., Дадали Е.Л.Markova T.V., Kenis V.M., Melchenko E.V., Ochirova P.V., Nagornova T.S., Tsabai P.N., Osipova D.V., Semenova N.A., Bessonova L.A., Demina N.A., Zakharova E.Y., Dadali E.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/2051

Введение. TRPV4-ассоциированные скелетные дисплазии - группа генетически гетерогенных заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленных мутациями в гене TRPV4. Он содержит 16 экзонов и кодирует белок семейства трансмембранных кальциевых каналов. К настоящему времени описано семь нозологических форм этой группы скелетных дисплазий, общая распространенность которых не превышает 1:1 000 000. Основными являются спондилометафизарная дисплазия Козловского (OMIM:184252) и метатропная дисплазия (OMIM:156530). Цель: описание клинико-генетических характеристик российских больных со скелетными дисплазиями, вызванными ранее описанными и впервые выявленными мутациями в гене TRPV4. Методы. Проведено комплексное обследование 15 детей из неродственных семей в возрасте от 10 суток жизни до 15 лет, с клинико-рентгенологическими признаками TRPV4-ассоциированных скелетных дисплазий. Для уточнения диагноза использовались генеалогический анализ, клиническое обследование, неврологический осмотр по стандартной методике с оценкой психоэмоциональной сферы, рентгенография и таргетное секвенирование панели, состоящей из 166 генов, ответственных за развитие наследственной скелетной патологии. Результаты. У 7 пациентов диагностирована спондилометафизарная дисплазия Козловского, у 8 пациентов - метатропная дисплазия. В результате молекулярно-генетического исследования у наблюдаемых нами пациентов идентифицировано 7 патогенных вариантов в гене TRPV4, два из которых обнаружены впервые. Как и у ранее обследованных пациентов, у российских пациентов обнаружены две мажорные мутации в гене TRPV4: p.Arg594His у пациентов со спондилометафизарной дисплазией Козловского и p.Pro799Leu у пациентов с метатропной дисплазией. Заключение. Полученные результаты в совокупности с данными литературы позволяют высказать предположение о целесообразности создания системы для скрининга мажорных мутаций у пациентов со спондилометафизарной дисплазией Козловского и метатропной дисплазией, имеющих сходные клинико-рентгенологические проявления. Первоочередное использование такой системы позволит оптимизировать процесс молекулярно-генетической диагностики этих заболеваний.

Introduction. TRPV4 -associated skeletal dysplasias are a genetically heterogeneous group of autosomal dominant disorders caused by mutations in the TRPV4 gene. TRPV4 contains 16 exons and encodes a Ca2+-permeable transmembrane channel protein. To date, seven nosological forms within this group of skeletal dysplasias have been described. The overall prevalence of these disorders does not exceed 1:1,000,000. The most frequent forms among this group are spondylometaphyseal dysplasia, Kozlowski type (OMIM:184252) and metatropic dysplasia (OMIM:156530). Objective: to describe the clinical and genetic characteristics of Russian patients with skeletal dysplasia caused by previously reported and newly identified mutations in the TRPV4 gene. Methods. A comprehensive examination of 15 children from unrelated families aged 10 days-15 years with clinical and radiological signs of TRPV4-associated skeletal dysplasia was carried out. To specify diagnosis we used genealogical analysis, clinical examination, neurological examination according to a standard method with an assessment of the psycho-emotional sphere, radiography and sequencing a targeted gene panel including 166 genes responsible for the development of hereditary skeletal disorders. Results. Spondylometaphyseal dysplasia, Kozlowski type was diagnosed in 7 and metatropic dysplasia in 8 patients. 7 pathogenic variants in the TRPV4 gene were identified, of which two were novel. As in previously reported cases, two major mutations in the TRPV4 gene were found in Russian patients: p.Arg594His in patients with spondylometaphyseal dysplasia, Kozlowski type and p.Pro799Leu in patients with metatropic dysplasia. Conclusion. Our findings combined with previously reported results suggest the rationale for creating a genetic screening test to detect major mutations in patients with spondylometaphyseal dysplasia, Kozlowski type and metatropic dysplasia, which have similar clinical and radiological manifestations. Foremost use of this test will improve the molecular diagnostics of these diseases.

скелетная дисплазияген TRPV4секвенирование экзомамажорные мутацииспондилометафизарная дисплазия Козловскогометатропная дисплазияskeletal dysplasiaTRPV4 geneexome sequencingmajor mutationsspondylometaphyseal dysplasiametatropic dysplasiaKozlowski typeReferencesLiedtke W., Choe Y., Martí-Renom M.A., et al. Vanilloid Receptor-Related Osmotically Activated Channel (VR-OAC), a Candidate Vertebrate Osmoreceptor. Cell. 2000;103(3):525-535. doi:10.1016/S0092-8674(00)00143-4Liedtke W., Choe Y., Martí-Renom M.A., et al. Vanilloid Receptor-Related Osmotically Activated Channel (VR-OAC), a Candidate Vertebrate Osmoreceptor. Cell. 2000;103(3):525-535. doi:10.1016/S0092-8674(00)00143-4Rock M.J., Prenen J., Funari V.A., et al. Gain-of-function mutations in TRPV4 cause autosomal dominant brachyolmia. Nat Genet. 2008;40(8):999-1003. doi:10.1038/ng.166Rock M.J., Prenen J., Funari V.A., et al. Gain-of-function mutations in TRPV4 cause autosomal dominant brachyolmia. Nat Genet. 2008;40(8):999-1003. doi:10.1038/ng.166Bieganski T., Beighton P., Lukaszewski M., et al. SMD Kozlowski type caused by p.Arg594His substitution in TRPV4 reveals abnormal ossification and notochordal remnants in discs and vertebrae. Eur J Med Genet. 2017;60(10):509-516. doi:10.1016/j.ejmg.2017.07.004Bieganski T., Beighton P., Lukaszewski M., et al. SMD Kozlowski type caused by p.Arg594His substitution in TRPV4 reveals abnormal ossification and notochordal remnants in discs and vertebrae. Eur J Med Genet. 2017;60(10):509-516. doi:10.1016/j.ejmg.2017.07.004Nonaka K., Han X., Kato H., et al. Novel gain-of-function mutation of TRPV4 associated with accelerated chondrogenic differentiation of dental pulp stem cells derived from a patient with metatropic dysplasia. Biochem Biophys Reports. 2019;19(April):100648. doi:10.1016/j.bbrep.2019.100648Nonaka K., Han X., Kato H., et al. Novel gain-of-function mutation of TRPV4 associated with accelerated chondrogenic differentiation of dental pulp stem cells derived from a patient with metatropic dysplasia. Biochem Biophys Reports. 2019;19(April):100648. doi:10.1016/j.bbrep.2019.100648Leddy H.A., McNulty A.L., Rothfusz N.E., et al. Follistatin in chondrocytes: The link between TRPV4 channelopathies and skeletal malformations. FASEB J. 2014;28(6):2525-2537. doi:10.1096/fj.13-245936Leddy H.A., McNulty A.L., Rothfusz N.E., et al. Follistatin in chondrocytes: The link between TRPV4 channelopathies and skeletal malformations. FASEB J. 2014;28(6):2525-2537. doi:10.1096/fj.13-245936Kozlowski K., Maroteaux P., Spranger J. La dysostose spondylometaphisaire. Press méd. 1967;75:2769-2774.Kozlowski K., Maroteaux P., Spranger J. La dysostose spondylometaphisaire. Press méd. 1967;75:2769-2774.Dai J., Kim O.H., Cho T.J., et al. Novel and recurrent TRPV4 mutations and their association with distinct phenotypes within the TRPV4 dysplasia family. J Med Genet. 2010;47(10):704-709. doi:10.1136/jmg.2009.075358Dai J., Kim O.H., Cho T.J., et al. Novel and recurrent TRPV4 mutations and their association with distinct phenotypes within the TRPV4 dysplasia family. J Med Genet. 2010;47(10):704-709. doi:10.1136/jmg.2009.075358Krakow D., Vriens J., Camacho N., et al. Mutations in the Gene Encoding the Calcium-Permeable Ion Channel TRPV4 Produce Spondylometaphyseal Dysplasia, Kozlowski Type and Metatropic Dysplasia. Am J Hum Genet. 2009;84(3):307-315. doi:10.1016/j.ajhg.2009.01.021Krakow D., Vriens J., Camacho N., et al. Mutations in the Gene Encoding the Calcium-Permeable Ion Channel TRPV4 Produce Spondylometaphyseal Dysplasia, Kozlowski Type and Metatropic Dysplasia. Am J Hum Genet. 2009;84(3):307-315. doi:10.1016/j.ajhg.2009.01.021Maroteaux P., Spranger J., Wiedemann H.R. Metatrophic dwarfism. Arch Kinderheilkd. 1966;173(3):211-226.Maroteaux P., Spranger J., Wiedemann H.R. Metatrophic dwarfism. Arch Kinderheilkd. 1966;173(3):211-226.Nishimura G., Lausch E., Savarirayan R., et al. TRPV4-associated skeletal dysplasias. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet. 2012;160 C(3):190-204. doi:10.1002/ajmg.c.31335Nishimura G., Lausch E., Savarirayan R., et al. TRPV4-associated skeletal dysplasias. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet. 2012;160 C(3):190-204. doi:10.1002/ajmg.c.31335Ürel-Demir G., Şimşek-Kiper P.Ö., Öncel İ., Utine G.E., Haliloğlu G., Boduroğlu K. Natural history of TRPV4-Related disorders: From skeletal dysplasia to neuromuscular phenotype. Eur J Paediatr Neurol. 2021;32:46-55. doi:10.1016/j.ejpn.2021.03.011Ürel-Demir G., Şimşek-Kiper P.Ö., Öncel İ., Utine G.E., Haliloğlu G., Boduroğlu K. Natural history of TRPV4-Related disorders: From skeletal dysplasia to neuromuscular phenotype. Eur J Paediatr Neurol. 2021;32:46-55. doi:10.1016/j.ejpn.2021.03.011Kannu P., Aftimos S., Mayne V., Donnan L., Savarirayan R. Metatropic dysplasia: Clinical and radiographic findings in 11 patients demonstrating long-term natural history. Am J Med Genet Part A. 2007;143A(21):2512-2522. doi:10.1002/ajmg.a.31941Kannu P., Aftimos S., Mayne V., Donnan L., Savarirayan R. Metatropic dysplasia: Clinical and radiographic findings in 11 patients demonstrating long-term natural history. Am J Med Genet Part A. 2007;143A(21):2512-2522. doi:10.1002/ajmg.a.31941Geneviève D., Le Merrer M., Feingold J., Munnich A., Maroteaux P., Cormier-Daire V. Revisiting metatropic dysplasia: Presentation of a series of 19 novel patients and review of the literature. Am J Med Genet Part A. 2008;146(8):992-996. doi:10.1002/ajmg.a.32191Geneviève D., Le Merrer M., Feingold J., Munnich A., Maroteaux P., Cormier-Daire V. Revisiting metatropic dysplasia: Presentation of a series of 19 novel patients and review of the literature. Am J Med Genet Part A. 2008;146(8):992-996. doi:10.1002/ajmg.a.32191Nemec S.F., Cohn D.H., Krakow D., Funari V.A., Rimoin D.L., Lachman R.S. The importance of conventional radiography in the mutational analysis of skeletal dysplasias (the TRPV4 mutational family). Pediatr Radiol. 2012;42(1):15-23. doi:10.1007/s00247-011-2229-6Nemec S.F., Cohn D.H., Krakow D., Funari V.A., Rimoin D.L., Lachman R.S. The importance of conventional radiography in the mutational analysis of skeletal dysplasias (the TRPV4 mutational family). Pediatr Radiol. 2012;42(1):15-23. doi:10.1007/s00247-011-2229-6Cho T.J., Matsumoto K., Fano V., et al. TRPV4-pathy manifesting both skeletal dysplasia and peripheral neuropathy: A report of three patients. Am J Med Genet Part A. 2012;158 A(4):795-802. doi:10.1002/ajmg.a.35268Cho T.J., Matsumoto K., Fano V., et al. TRPV4-pathy manifesting both skeletal dysplasia and peripheral neuropathy: A report of three patients. Am J Med Genet Part A. 2012;158 A(4):795-802. doi:10.1002/ajmg.a.35268Faye E., Modaff P., Pauli R., Legare J.Combined Phenotypes of Spondylometaphyseal Dysplasia-Kozlowski Type and Charcot-Marie-Tooth Disease Type 2C Secondary to a TRPV4 Pathogenic Variant. Mol Syndromol. 2019;10(3):154-160. doi:10.1159/000495778Faye E., Modaff P., Pauli R., Legare J.Combined Phenotypes of Spondylometaphyseal Dysplasia-Kozlowski Type and Charcot-Marie-Tooth Disease Type 2C Secondary to a TRPV4 Pathogenic Variant. Mol Syndromol. 2019;10(3):154-160. doi:10.1159/000495778Richards S., Aziz N., Bale S., et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-424. doi:10.1038/GIM.2015.30Richards S., Aziz N., Bale S., et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-424. doi:10.1038/GIM.2015.30Andreucci E., Aftimos S., Alcausin M., et al. TRPV4 related skeletal dysplasias: a phenotypic spectrum highlighted byclinical, radiographic, and molecular studies in 21 new families. Orphanet J Rare Dis. 2011;6(1):1-8. doi: 10.1186/1750-1172-6-37.Andreucci E., Aftimos S., Alcausin M., et al. TRPV4 related skeletal dysplasias: a phenotypic spectrum highlighted byclinical, radiographic, and molecular studies in 21 new families. Orphanet J Rare Dis. 2011;6(1):1-8. doi: 10.1186/1750-1172-6-37.O’Conor C.J., Leddy H.A., Benefield H.C., Liedtke W.B., Guilak F. TRPV4-mediated mechanotransduction regulates the metabolic response of chondrocytes to dynamic loading. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(4):1316-1321. doi:10.1073/pnas.1319569111O’Conor C.J., Leddy H.A., Benefield H.C., Liedtke W.B., Guilak F. TRPV4-mediated mechanotransduction regulates the metabolic response of chondrocytes to dynamic loading. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(4):1316-1321. doi:10.1073/pnas.1319569111Nilius B., Voets T. The puzzle of TRPV4 channelopathies. EMBO Rep. 2013;14(2):152-163. doi:10.1038/embor.2012.219Nilius B., Voets T. The puzzle of TRPV4 channelopathies. EMBO Rep. 2013;14(2):152-163. doi:10.1038/embor.2012.219Camacho N., Krakow D., Johnykutty S., et al. Dominant TRPV4 mutations in nonlethal and lethal metatropic dysplasia. Am J Med Genet Part A. 2010;152A(5):1169-1177. doi:10.1002/ajmg.a.33392Camacho N., Krakow D., Johnykutty S., et al. Dominant TRPV4 mutations in nonlethal and lethal metatropic dysplasia. Am J Med Genet Part A. 2010;152A(5):1169-1177. doi:10.1002/ajmg.a.33392

The authors declare that there are no conflicts of interest present.