medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2022.02.15-22medgen-2042Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHАнализ генетического компонента аддиктивного расстройства в форме алкогольной зависимостиAnalysis of the genetic component of addictive disorder in the form of alcohol dependenceРожноваТ. М.RozhnovaT. M.stm-i@yandex.ruПисаревВ. М.PisarevV. M.noemail@neicon.ruБрюнЕ. А.BrunE. A.noemail@neicon.ruСпицынВ. А.SpitsynV. A.noemail@neicon.ruРожноваК. С.RozhnovaK. S.noemail@neicon.ruМакаровС. В.MakarovS. V.noemail@neicon.ruКостюкС. В.KostyukS. V.noemail@neicon.ruФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)Russian FederationФГБНУ «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии»РоссияFederal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and RehabilitologyRussian FederationГБУЗ города Москвы «Московский научно-практический центр наркологии Департамента здравоохранения города Москвы»РоссияMoscow Research and Practical Centre for Narcology of the Department of Public HealthRussian FederationФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»РоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian Federation2022050720222121522Copyright © Рожнова Т.М., Писарев В.М., Брюн Е.А., Спицын В.А., Рожнова К.С., Макаров С.В., Костюк С.В., 20222022Рожнова Т.М., Писарев В.М., Брюн Е.А., Спицын В.А., Рожнова К.С., Макаров С.В., Костюк С.В.Rozhnova T.M., Pisarev V.M., Brun E.A., Spitsyn V.A., Rozhnova K.S., Makarov S.V., Kostyuk S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/2042

Введение. Расстройства поведения зависимого характера относятся к мультифакториальным заболеваниям с высокой гетерогенностью и коморбидностью. Этиопатогенетические механизмы расстройств поведения аддиктивного спектра при всей широте исследования изучены недостаточно. Комплексные генетические исследования аддиктивной патологии с использованием клинико-генеалогического и молекулярно-генетического методов представляют интерес с научной и с практической точек зрения, поскольку способствуют глубокому изучению выборки и повышению результативности использования полученных данных при проведении медико-генетического консультирования. Цель: изучить генетический компонент аддиктивного поведения в форме алкогольной зависимости. Методы. В исследование включены 181 пробанд из двух групп сравнения: мужчины с наличием алкогольной зависимости (F10.212; F10.222; n=120) и фенотипически здоровые мужчины группы контроля (n=61). Изучены клинико-генеалогические характеристики обследованных мужчин; проведён сравнительный анализ родословных с учётом родственников I, II степеней родства (n=5068). Анализ полиморфных вариантов TaqIA гена ANKK1/DRD2 и 3’VNTR гена SLC6A3/DAT1 выполнен методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК. Результаты. Анализ частот и распределения алкогольной зависимости среди родственников мужчин, зависимых от алкоголя, и фенотипически здоровых мужчин выявил высокую частоту алкогольной зависимости с преимущественным поражением лиц мужского пола в родословных мужчин, больных алкоголизмом (р<0,001). Частота алкогольной зависимости среди отцов и братьев пробандов-аддиктов составляет соответственно 72,5% и 58%. В группе мужчин с алкогольной зависимостью было выявлено статистически достоверное повышение частоты аллеля ANKK1*A1 по сравнению с контрольной группой (p<0,001). Выводы. Наследственная отягощенность алкоголизмом родословных мужчин, больных алкоголизмом, свидетельствует о наличии генетического компонента в патогенезе алкогольной зависимости и указывает на генетическую основу зависимости от алкоголя как химической формы аддиктивного поведения. Носительство аллеля ANKK1*A1 представляется фактором риска развития аддиктивного расстройства в форме алкогольной зависимости, а ANKK1*A2 обладает протекторным свойством в этом отношении.

Background. Dependent behavior disorders are multifactorial diseases with high heterogeneity and comorbidity. The etiopathogenetic mechanisms of behavioral disorders of the addictive spectrum, with all the breadth of the study, have not been studied enough. Comprehensive genetic studies of addictive pathology using clinical genealogical and molecular genetic methods of research are of interest both scientifically and from a practical point of view, since they contribute to a deep study of the sample and increase the effectiveness of using the data obtained in medical genetic counseling. Aim: to study the genetic component of addictive behavior in the form of alcohol dependence. Methods. The study included 181 probands from two comparison groups: men with alcohol dependence (F10.212; F10.222; n=120) and phenotypically healthy men in the control group (n=61). The clinical and genealogical characteristics of the examined men were studied; a comparative analysis of pedigrees was carried out, taking into account relatives of I, II degrees and both degrees of relationship (n=5068). Genotyping by TaqIA polymorphism at the ANKK1/DRD2 locus (rs1800497) and VNTR polymorphism in the SLC6A3 gene (DAT1) was performed using the PCR. Results. An analysis of the frequency and distribution of alcohol dependence among relatives of I, II and both degrees of relationship of men dependent on alcohol and phenotypically healthy men revealed a high frequency of alcohol dependence with a predominant lesion of males in the pedigrees of men with alcoholism (p<0.001). The frequency of alcohol dependence among the fathers and brothers of addicted probands is 72.5% and 58%, respectively. A statistically significant predominance of the frequency of the ANKK1*A1 allele was revealed in the group of men with the presence of addictive disorder in the form of alcohol dependence compared to the control group (p<0.001). Conclusions. The hereditary burden of alcoholism in the pedigrees of men with alcoholism indicates the presence of a genetic component in the pathogenesis of alcohol dependence and indicates the genetic basis of alcohol dependence as a chemical form of addictive behavior. Carrying the ANKK1*A1 allele seems to be a risk factor for the development of an addictive disorder in the form of alcohol dependence, and ANKK1*A2 has a protective property in this respect.

алкогольная зависимостьродословнаянаследственная отягощенностьполиморфизмDRD2/ANKK1rs1800497SLC6A3DAT1rs27072генетика поведенияаддикцииalcohol addictionpedigreehereditary burdenpolymorphismDRD2/ANKK1rs1800497SLC6A3DAT1rs27072genetics of behavioraddictionsReferencesMorgenstern J., Langenbucher J., Labouvie E., Miller K.J. The comorbidity of alcoholism and personality disorders in a clinical population: prevalence rates and relation to alcohol typology variables. Journal of Abnormal Psychology1997; 106(1):74-84.Morgenstern J., Langenbucher J., Labouvie E., Miller K.J. The comorbidity of alcoholism and personality disorders in a clinical population: prevalence rates and relation to alcohol typology variables. Journal of Abnormal Psychology1997; 106(1):74-84.Nurnberg H.G., Rifkin A., Doddi S. A systematic assessment of the comorbidity of DSM-III-R personality disorders in alcoholic outpatients.Compr. Psychiatry. 1993; 34(6):447-454.Nurnberg H.G., Rifkin A., Doddi S. A systematic assessment of the comorbidity of DSM-III-R personality disorders in alcoholic outpatients.Compr. Psychiatry. 1993; 34(6):447-454.Bierut L.J., Dinwiddie S.H., Begleiter H., Crowe R.R., Hesselbrock V., Nurnberge, J.I., Porjesz B., Schucki, M.A., Reich T. Familial transmission of substance dependence: alcohol, marijuana, cocaine, and habitual smoking: a report from the Collaborative Study on the Genetics of Alcoholism. Archives of General Psychiatry, 1998; 55(11), 982-988.Bierut L.J., Dinwiddie S.H., Begleiter H., Crowe R.R., Hesselbrock V., Nurnberge, J.I., Porjesz B., Schucki, M.A., Reich T. Familial transmission of substance dependence: alcohol, marijuana, cocaine, and habitual smoking: a report from the Collaborative Study on the Genetics of Alcoholism. Archives of General Psychiatry, 1998; 55(11), 982-988.Neville M.J., Johnstone E.C., Walton R.T. Identification and characterization of ANKK1: a novel kinase gene closely linked to DRD2 on chromosome band 11q23.1 Hum Mutat. 2004/05/18 ed. 2004; 23(6):540-545.Neville M.J., Johnstone E.C., Walton R.T. Identification and characterization of ANKK1: a novel kinase gene closely linked to DRD2 on chromosome band 11q23.1 Hum Mutat. 2004/05/18 ed. 2004; 23(6):540-545.Dean A.G., Sullivan K.M., Soe M.M. OpenEpi: Open Source Epidemiologic Statistics for Public Health, Version 3.01 www.OpenEpi.com, updated 2013/04/06.Dean A.G., Sullivan K.M., Soe M.M. OpenEpi: Open Source Epidemiologic Statistics for Public Health, Version 3.01 www.OpenEpi.com, updated 2013/04/06.Verhulst B., Neale M.C., Kendler K.S: The heritability of alcohol use disorders: a meta-analysis of twin and adoption studies. Psychological Medicine. 2015; 45(5): 1061-1072.Verhulst B., Neale M.C., Kendler K.S: The heritability of alcohol use disorders: a meta-analysis of twin and adoption studies. Psychological Medicine. 2015; 45(5): 1061-1072.Sanchez-Roige S., Palmer A.A., Fontanillas P., Elson S.L., 23andMe Research Team, the Substance Use Disorder Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, Adams M.J., Howard D.M., Edenberg H.J., Davies G., Crist R.C., Deary I.J., McIntosh A.M., Clarke T.K. Genome-Wide Association Study Meta-Analysis of the Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT) in Two Population-Based Cohorts. American Journal of Psychiatry. 2019; 176(2): 107-118.Sanchez-Roige S., Palmer A.A., Fontanillas P., Elson S.L., 23andMe Research Team, the Substance Use Disorder Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, Adams M.J., Howard D.M., Edenberg H.J., Davies G., Crist R.C., Deary I.J., McIntosh A.M., Clarke T.K. Genome-Wide Association Study Meta-Analysis of the Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT) in Two Population-Based Cohorts. American Journal of Psychiatry. 2019; 176(2): 107-118.World Health Organisation. (2003). The mental health context. Available at: https://www.who.int/mental_health/publications/essentialpackage1v6/en/World Health Organisation. (2003). The mental health context. Available at: https://www.who.int/mental_health/publications/essentialpackage1v6/en/Кошкина Е.А., Киржанова В.В., Гусева О.И., Григорова Н.И., Муганцева Л.А. Оказание наркологической помощи населению Российской Федерации в 2012 г. Вопросы наркологии. 2013;4: 3-18.Кошкина Е.А., Киржанова В.В., Гусева О.И., Григорова Н.И., Муганцева Л.А. Оказание наркологической помощи населению Российской Федерации в 2012 г. Вопросы наркологии. 2013;4: 3-18.Schuckit M.A. Overview: epidemiology of alcoholism. Alcohol patterns and problems. Series in psychosocial epidemiology. Vol. 5. New Brunswick: Rutgers Univ. Press, 1985. P. 1-42.Schuckit M.A. Overview: epidemiology of alcoholism. Alcohol patterns and problems. Series in psychosocial epidemiology. Vol. 5. New Brunswick: Rutgers Univ. Press, 1985. P. 1-42.Goodwin D.W. Alcoholism and heredity: A review and hypothesis. Archives of General Psychiatry. 1979; 36(1): 57-61.Goodwin D.W. Alcoholism and heredity: A review and hypothesis. Archives of General Psychiatry. 1979; 36(1): 57-61.Bolos A.M.et al. Population and pedigree studies reveal a lack of association between the dopamine D2 receptor gene and alcoholism. JAMA. 1990; 264(24):3156-3160.Bolos A.M.et al. Population and pedigree studies reveal a lack of association between the dopamine D2 receptor gene and alcoholism. JAMA. 1990; 264(24):3156-3160.Gelernter J. et al. No association between an allele at the D2 dopamine receptor gene (DRD2) and alcoholism. JAMA. 1991; 266(13):1801-1807.Gelernter J. et al. No association between an allele at the D2 dopamine receptor gene (DRD2) and alcoholism. JAMA. 1991; 266(13):1801-1807.Goldman D. et al. Linkage and association of a functional DRD2 variant [Ser311Cys] and DRD2 markers to alcoholism, substance abuse and schizophrenia in Southwestern American Indians. Am. J. Med. Genet. 1997; 74(4):386-394.Goldman D. et al. Linkage and association of a functional DRD2 variant [Ser311Cys] and DRD2 markers to alcoholism, substance abuse and schizophrenia in Southwestern American Indians. Am. J. Med. Genet. 1997; 74(4):386-394.Галеева А.Р., Юрьев Е.Б., Валинурова И.Р., Хуснутдинова Э.К. Изучение полиморфизма гена Д2-рецептора дофамина у мужчин разной этнической принадлежности с острым алкогольным психозом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2000; 7:37-40.Галеева А.Р., Юрьев Е.Б., Валинурова И.Р., Хуснутдинова Э.К. Изучение полиморфизма гена Д2-рецептора дофамина у мужчин разной этнической принадлежности с острым алкогольным психозом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2000; 7:37-40.Гареева А.Э., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Анализ ассоциаций NcoI и TaqI А полиморфизма гена D2 рецептора дофамина с опийной наркоманией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2004; 4:46-49.Гареева А.Э., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Анализ ассоциаций NcoI и TaqI А полиморфизма гена D2 рецептора дофамина с опийной наркоманией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2004; 4:46-49.Галеева А.Р., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Оценка VNTR-полиморфизма в гене переносчика дофамина у мужчин разной этнической принадлежности с острым алкогольным психозом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2001; 5:43-45.Галеева А.Р., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Оценка VNTR-полиморфизма в гене переносчика дофамина у мужчин разной этнической принадлежности с острым алкогольным психозом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2001; 5:43-45.Ponce G., Jimenez-Arriero M.A., Rubio G., Hoenicka J., Ampuero I., Ramos J.A., Palomo T. The A1 allele of the DRD2 gene (TaqI A polymorphisms) is associated with antisocial personality in a sample of alcohol-dependent patients. Eur Psychiatry. 2003; 18(7):356-360.Ponce G., Jimenez-Arriero M.A., Rubio G., Hoenicka J., Ampuero I., Ramos J.A., Palomo T. The A1 allele of the DRD2 gene (TaqI A polymorphisms) is associated with antisocial personality in a sample of alcohol-dependent patients. Eur Psychiatry. 2003; 18(7):356-360.Wang F. et al. A large-scale meta-analysis of the association between the ANKK1/DRD2 Taq1A polymorphism and alcohol dependence. Hum. Genet. 2013; 132(3):347-358.Wang F. et al. A large-scale meta-analysis of the association between the ANKK1/DRD2 Taq1A polymorphism and alcohol dependence. Hum. Genet. 2013; 132(3):347-358.Кибитов О.А. Молекулярно-генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании. Автореферат дисс. докт. мед. наук. М., 2013; 49 с.Кибитов О.А. Молекулярно-генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании. Автореферат дисс. докт. мед. наук. М., 2013; 49 с.Фасхутдинова Г.Г., Гайсина Д.А., Куличкин С.С., Хуснутдинова Э.К. Молекулярно-генетические аспекты зависимости от психоактивных веществ. Медицинская генетика. 2007; 6(7):3-11.Фасхутдинова Г.Г., Гайсина Д.А., Куличкин С.С., Хуснутдинова Э.К. Молекулярно-генетические аспекты зависимости от психоактивных веществ. Медицинская генетика. 2007; 6(7):3-11.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.