medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2021.12.23-33medgen-2001Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHАссоциация гена FSHR с сывороточным уровнем гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и овариальным ответомFSHR is associated with hypothalamic-pituitary-gonadal hormones serum levels and ovarian responseЛянгасоваО. В.LyangasovaO. V.oll@sfedu.ruЛомтеваС. В.LomtevaS. V.noemail@neicon.ruСавикинаК. Г.SavikinaK. G.noemail@neicon.ruАлександроваА. А.AleksandrovaA. A.noemail@neicon.ruБугримоваЕ. С.BugrimovaE. S.noemail@neicon.ruШкуратТ. П.ShkuratT. P.noemail@neicon.ruФГАОУ ВО «Южный федеральный университет»РоссияSouthern Federal UniversityRussian FederationООО «Центр репродукции человека и ЭКО»РоссияCenter for Human Reproduction and IVFRussian Federation20210802202220122333Copyright © Лянгасова О.В., Ломтева С.В., Савикина К.Г., Александрова А.А., Бугримова Е.С., Шкурат Т.П., 20222022Лянгасова О.В., Ломтева С.В., Савикина К.Г., Александрова А.А., Бугримова Е.С., Шкурат Т.П.Lyangasova O.V., Lomteva S.V., Savikina K.G., Aleksandrova A.A., Bugrimova E.S., Shkurat T.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/2001

Индивидуальная вариабельность овариального ответа на гормональную стимуляцию суперовуляции является одной из самых сложных проблем при планировании терапии бесплодия с применением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Причины вариабельности полностью не определены и могут быть обусловлены множеством различных факторов, в том числе генетических. К настоящему времени известно, что полиморфизм гена рецептора фолликулостимулирующего гормона может оказывать существенное влияние на процесс формирования доминантных фолликулов, в том числе в ответ на стимуляцию суперовуляции. Целью данного исследования было изучение ассоциации полиморфизма гена рецептора фолликулостимулирующего гомона FSHR c.2039A>G [rs6166] с сывороточным уровнем гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и степенью овариального ответа на гормональную стимуляцию. В исследовании приняла участие 141 женщина, проходившая процедуру лечения бесплодия с применением ВРТ в «Центре репродукции человека и ЭКО» г. Ростова-на-Дону. Пациентки были разделены на группы в соответствии со степенью овариального ответа на гормональную стимуляцию (количество пунктированных фолликулов размером >13 мм): группа с нормальным овариальным ответом (8-20 фолликулов), группа со скудным ответом (<8 фолликулов) и группа с гиперответом (>20 фоликулов) на гормональную стимуляцию. Распределение частот генотипов в общем по выборке было следующим: AA (41,9%), AG (39,0%), GG (19,1%). Стратификация по степени овариального ответа показала следующее распределение генотипов: группа с нормальным овариальным ответом: AA (41,8%), AG (41,8%), GG (16,4%); группа со скудным ответом: AA (37,9%), AG (39,7%), GG (22,4%); группа с гиперответом: AA (62,4%), AG (18,8%), GG (18,8%). Выявлена ассоциация полиморфизма гена FSHR c.2039A>G с сывороточным уровнем гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и овариальным ответом на гормональную стимуляцию. Показано, что генотип FSHR 2039GG ассоциирован с более высоким уровнем фолликулостимулирующего гормона, а аллель G ассоциирован с созреванием меньшего числа фолликулов. Генотип FSHR 2039GG также ассоциирован с более высоким сывороточным уровнем лютеинизирующего гормона и прогестерона. У женщин с генотипом FSHR 2039AA регистрируется более высокая концентрация эстрадиола в день введения триггера финального созревания фолликулов.

Individual variability of the ovarian response to hormonal stimulation is one of the most difficult problems in planning an assisted reproductive technologies (ART) therapy. The reasons for the ovarian response variability are not fully determined and can be due to many different factors, including genetic ones. To date, it is known that follicle-stimulating hormone receptor gene polymorphism can have a significant effect on the formation of dominant follicles, including in response to ovarian stimulation therapy. The aim of this investigation was to study the association of follicle-stimulating receptor gene genetic variant FSHR c.2039A>G [rs6166] with hypothalamic-pituitary-gonadal hormones serum levels and the degree of ovarian response to hormonal stimulation in women undergoing ART therapy. The study involved 141 women who underwent IVF at the Center for Human Reproduction and IVF in Rostov-on-Don, including 67 patients with a normal ovarian response (8-20 follicles), 58 with a poor response (<8 follicles) and 16 with a hyper response (> 20 follicles) to hormonal stimulation. Patients were stratified according to the number of punctured follicles >13mm. Total estimation of genotype frequencies for FSHR c.2039A>G genetic variant was: AA (41,9%), AG (39,0%), GG (19,1%); in women with normal ovarian response: AA (41,8%), AG (41,8%), GG (16,4%); in women with poor ovarian response: AA (37,9%), AG (39,7%), GG (22,4%); in women with hyper response to ovarian stimulation: AA (62,4%), AG (18,8%), GG (18,8%). An association of the FSHR c.2039A>G genetic variant with the ovarian response and hypothalamic-pituitary-gonadal hormones serum levels was revealed. It was shown that FSHR 2039GG genotype is associated with higher basal follicle-stimulating hormone (FSH) level, and A allele is associated with the fewer follicles number maturation. Genotype FSHR 2039GG is also associated with higher basal luteinizing hormone (LH) and progesterone levels. Women with FSHR 2039 AA genotype had higher the day trigger administration estradiol serum level.

ген FSHRrs6166рецептор ФСГФСГЛГАМГпрогестеронэстрадиолбесплодиеЭКОИКСИВРТовариальный ответфолликулогенезFSHRrs6166FSH receptorFSHLHAMHprogesteroneestradiolinfertilityIVFICSIARTovarian responsefolliculogenesisReferencesWorld Health Organization. 2021. Available at: https://www.who.int/reproductivehealth/topics/infertility/perspective/en/Accessed: 28.07.2021.World Health Organization. 2021. Available at: https://www.who.int/reproductivehealth/topics/infertility/perspective/en/Accessed: 28.07.2021.Hillier S.G. Controlled ovarian stimulation in women. J Reprod Fertil 2000; 120: 201-210.Hillier S.G. Controlled ovarian stimulation in women. J Reprod Fertil 2000; 120: 201-210.Perez Mayorga M., Gromoll J., Behre H.M. et al. Ovarian response to FSH stimulation depends on the FSH receptor genotype. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(9): 3365-3369.Perez Mayorga M., Gromoll J., Behre H.M. et al. Ovarian response to FSH stimulation depends on the FSH receptor genotype. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(9): 3365-3369.Sheikhha M.H., Eftekhar M., Kalantar S.M. Investigating the association between polymorphism of follicle-stimulating hormone receptor gene and ovarian response in controlled ovarian hyperstimulation. J Hum Reprod Sci 2011; 4(2): 86-90. doi: 10.4103/0974-1208.86089: 10.4103/0974-1208.86089Sheikhha M.H., Eftekhar M., Kalantar S.M. Investigating the association between polymorphism of follicle-stimulating hormone receptor gene and ovarian response in controlled ovarian hyperstimulation. J Hum Reprod Sci 2011; 4(2): 86-90. doi: 10.4103/0974-1208.86089: 10.4103/0974-1208.86089Guo C., Yu H., Feng G. et al. Associations of FSHR and LHCGR gene variants with ovarian reserve and clinical pregnancy rates. Reprod Biomed Online 2021; 43(3): 561-569. doi.org/10.1016/j.rbmo.2021.06.016Guo C., Yu H., Feng G. et al. Associations of FSHR and LHCGR gene variants with ovarian reserve and clinical pregnancy rates. Reprod Biomed Online 2021; 43(3): 561-569. doi.org/10.1016/j.rbmo.2021.06.016Simoni M., Nieschlag E., Gromoll J. Isophorms and single nucleotide polymorphisms of the FSH receptor gene: implications for human reproduction. Hum Reprod Update 2002; 8(5): 413-421.Simoni M., Nieschlag E., Gromoll J. Isophorms and single nucleotide polymorphisms of the FSH receptor gene: implications for human reproduction. Hum Reprod Update 2002; 8(5): 413-421.Sudo S., Kudo M., Wada S. et al. Genetic and functional analyses of polymorphisms in the human FSH receptor gene. Mol Hum Reprod 2002; 8(10): 893-899.Sudo S., Kudo M., Wada S. et al. Genetic and functional analyses of polymorphisms in the human FSH receptor gene. Mol Hum Reprod 2002; 8(10): 893-899.Čuš M., Vlaisavljević V., Repnik K. et al. Could polymorphisms of some hormonal receptor genes, involved in folliculogenesis help in predicting patient response to controlled ovarian stimulation? J Assist Reprod Genet 2019; 36(1): 47-55. doi: 10.1007/s10815-018-1357-4Čuš M., Vlaisavljević V., Repnik K. et al. Could polymorphisms of some hormonal receptor genes, involved in folliculogenesis help in predicting patient response to controlled ovarian stimulation? J Assist Reprod Genet 2019; 36(1): 47-55. doi: 10.1007/s10815-018-1357-4Лянгасова О.В., Савикина К.Г., Ломтева С.В., Шкурат Т.П. Полиморфные варианты гена FSHR и гормональный профиль при проведении программ вспомогательных репродуктивных технологий. Живые и биокосные системы 2017; 19. [Электронный ресурс]. Режим доступа: URL: http://www.jbks.ru/archive/issue-19/article-6 (дата обращения: 30.06.2021).Лянгасова О.В., Савикина К.Г., Ломтева С.В., Шкурат Т.П. Полиморфные варианты гена FSHR и гормональный профиль при проведении программ вспомогательных репродуктивных технологий. Живые и биокосные системы 2017; 19. [Электронный ресурс]. Режим доступа: URL: http://www.jbks.ru/archive/issue-19/article-6 (дата обращения: 30.06.2021).Назаренко Т.А., Смирнова А.А. Индукция моно- и суперовуляции: оценка овариального резерва, ультразвуковой и гормональный мониторинг. Проблемы репродукции 2004; 1: 36-41.Назаренко Т.А., Смирнова А.А. Индукция моно- и суперовуляции: оценка овариального резерва, ультразвуковой и гормональный мониторинг. Проблемы репродукции 2004; 1: 36-41.Moron F.J., Ruiz A. Pharmacogenetics of controlled ovarian hyperstimulation: time to corroborate the clinical utility of FSH receptor genetic markers. Pharmacogenomics 2010; 11(11): 1613-1618. doi: 10.2217/pgs.10.156.Moron F.J., Ruiz A. Pharmacogenetics of controlled ovarian hyperstimulation: time to corroborate the clinical utility of FSH receptor genetic markers. Pharmacogenomics 2010; 11(11): 1613-1618. doi: 10.2217/pgs.10.156.Garcia-Jimenez G., Zarinan T., Rodriguez-Valentin R. et al. Frequency of the T307A, N680S, and -29G>A single-nucleotide polymorphisms in the follicle-stimulating hormone receptor in Mexican subjects of Hispanic ancestry. Reprod Biol Endocrinol 2018; 16(1): 100. DOI: 10.1186/s12958-018-0420-4Garcia-Jimenez G., Zarinan T., Rodriguez-Valentin R. et al. Frequency of the T307A, N680S, and -29G>A single-nucleotide polymorphisms in the follicle-stimulating hormone receptor in Mexican subjects of Hispanic ancestry. Reprod Biol Endocrinol 2018; 16(1): 100. DOI: 10.1186/s12958-018-0420-4Boudjenah R., Molina-Gomes D., Torre A. et al. Genetic Polymorphisms Influence the Ovarian Response to rFSH Stimulation in Patients Undergoing In Vitro Fertilization Programs with ICSI. PLoS One 2012; 7(6): e38700. doi: 10.1371/journal.pone.0038700Boudjenah R., Molina-Gomes D., Torre A. et al. Genetic Polymorphisms Influence the Ovarian Response to rFSH Stimulation in Patients Undergoing In Vitro Fertilization Programs with ICSI. PLoS One 2012; 7(6): e38700. doi: 10.1371/journal.pone.0038700Loutradis D., Patsoula E., Minas V. et al. FSH receptor gene polymorphisms have a role for different ovarian response to stimulation in patients entering IVF/ICSI-ET programs. J Assist Reprod Genet 2006; 23(4): 177-184. doi: 10.1007/s10815-005-9015-zLoutradis D., Patsoula E., Minas V. et al. FSH receptor gene polymorphisms have a role for different ovarian response to stimulation in patients entering IVF/ICSI-ET programs. J Assist Reprod Genet 2006; 23(4): 177-184. doi: 10.1007/s10815-005-9015-zAllegra A., Marino A., Raimondo S. et al. The carriers of the A/GG/G allelic combination of the c. 2039 A> G and c.-29 G> A FSH receptor polymorphisms retrieve the highest number of oocytes in IVF/ICSI cycles. J Assist Reprod Genet 2017; 34(2): 263-273. doi: 10.1007/s10815-016-0835-9Allegra A., Marino A., Raimondo S. et al. The carriers of the A/GG/G allelic combination of the c. 2039 A> G and c.-29 G> A FSH receptor polymorphisms retrieve the highest number of oocytes in IVF/ICSI cycles. J Assist Reprod Genet 2017; 34(2): 263-273. doi: 10.1007/s10815-016-0835-9Rai S., Ashish, Kumari P. et al. Correlation of follicle-stimulating hormone receptor gene Asn 680 Ser (rs6166) polymorphism with female infertility. J Family Med Prim Care 2019; 8(10): 3356-3361. doi: 10.4103/jfmpc.jfmpc_685_19Rai S., Ashish, Kumari P. et al. Correlation of follicle-stimulating hormone receptor gene Asn 680 Ser (rs6166) polymorphism with female infertility. J Family Med Prim Care 2019; 8(10): 3356-3361. doi: 10.4103/jfmpc.jfmpc_685_19Tanase A.E., Nemescu D., Popescu R. et al. Follicle-stimulating hormone receptor gene polymorphisms of ovarian reserve markers in Romanian population. Exp Ther Med 2020; 20: 203. doi: 10.3892/etm.2020.9333Tanase A.E., Nemescu D., Popescu R. et al. Follicle-stimulating hormone receptor gene polymorphisms of ovarian reserve markers in Romanian population. Exp Ther Med 2020; 20: 203. doi: 10.3892/etm.2020.9333Weng S.L., Tzeng S.L., Lee C.I. et al. Association between GnRH Receptor Polymorphisms and Luteinizing Hormone Levels for Low Ovarian Reserve Infertile Women.Int J Environ Res Public Health 2021; 18: 7006. doi.org/10.3390/ ijerph18137006Weng S.L., Tzeng S.L., Lee C.I. et al. Association between GnRH Receptor Polymorphisms and Luteinizing Hormone Levels for Low Ovarian Reserve Infertile Women.Int J Environ Res Public Health 2021; 18: 7006. doi.org/10.3390/ ijerph18137006

The authors declare that there are no conflicts of interest present.