medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2021.11.18-24medgen-1995Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHЭкспрессия микроРНК и генов как кандидатов в маркеры прогноза метастазирования рака желудкаThe expression of microRNA and genes as candidates for the gastric cancer metastasis markersКипкееваФ. М.KipkeevaF. M.brca1@mail.ruМузаффароваТ. А.MuzaffarovaT. A.noemail@neicon.ruНикулинМ. П.NikulinM. P.noemail@neicon.ruМансоруновД. Ж.MansorovovD. Zh.noemail@neicon.ruАпановичП. В.ApanovichP. V.noemail@neicon.ruМалиховаО. А.MalikhovaO. A.noemail@neicon.ruКарпухинА. В.KarpukhinA. V.noemail@neicon.ruФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова»РоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian FederationФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Минздрава РФРоссияN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology оf the Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation20212801202220111824Copyright © Кипкеева Ф.М., Музаффарова Т.А., Никулин М.П., Мансорунов Д.Ж., Апанович П.В., Малихова О.А., Карпухин А.В., 20222022Кипкеева Ф.М., Музаффарова Т.А., Никулин М.П., Мансорунов Д.Ж., Апанович П.В., Малихова О.А., Карпухин А.В.Kipkeeva F.M., Muzaffarova T.A., Nikulin M.P., Mansorovov D.Z., Apanovich P.V., Malikhova O.A., Karpukhin A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/1995

Рак желудка (РЖ) является одной из существенных причин смертности от онкологических заболеваний. Неблагоприятный прогноз при РЖ в значительной мере связан с метастазированием опухоли. Экспрессия генов и микроРНК может являться источником биомаркеров, сигнализирующих о повышенном риске метастазирования опухоли. Выявление генов, ассоциированных с метастазированием опухоли, и создание прогностической панели микроРНК и генов, является весьма актуальным. Нами исследована экспрессия микроРНК miR-34a и miR -335 и генов FGFR2, VEGFR1 и NRP1 при диссеминированном РЖ в сравнении с не метастазирующими опухолями РЖ. Охарактеризована ассоциация с развитием отдаленного метастазирования, указывающая на их качество как кандидатов в маркеры. Сформированы панели, включающая гены и микроРНК - кандидаты в маркеры прогноза. Проведенный сравнительный анализ панелей позволил выбрать в качестве наиболее эффективной панель, включающую miR335/ VEGFR1 /FGFR2, которая демонстрирует наилучшие показатели как кандидат прогноза метастазирования, особенно по значению отношения шансов ОR = 143 и RR = 7,1.

Gastric cancer (GC) is one of the significant causes of mortality from cancer. An unfavorable forecast for GC is largely associated with tumor metastasis. Expression of genes and microRNAs can be a source of biomarkers that signal the increased risk of tumor metastasis. The detection of genes associated with tumor metastasis, and the creation of a candidate prognostic panel of microRNAs and genes is very relevant. We investigated the expression of MIR-34A and MIR -335 microRNA and FGFR2, VEGFR1 and NRP1 genes with disseminated gastric cancer in comparison with non-metastatic GC tumors. Association is characterized with the development of remote metastasis, indicating their quality as candidates for markers. Panels are formed, including genes, and microRNAs - candidates for prognostic markers. A comparative analysis of the panels allowed to be characterized as the most efficient panel, including MIR335/VEGFR1/FGFR2, which demonstrates the best indicators as a candidate for the metastasis prediction panel, especially the value of the ratio of the chance of OR = 143 and RR = 7.1.

микроРНКгеныэкспрессиярак желудкаметастазированиемаркерыmicroRNAgenesexpressionstomach cancermetastasismarkersReferencesIna K., Furuta R., Hirade K., Kataoka T., Kabeya M. Long-term survivors of metastatic gastric cancer for >5 years after chemotherapy initiation. Cancer Rep Rev. 2019; 3: 5 DOI: 10.15761/CRR.1000183Ina K., Furuta R., Hirade K., Kataoka T., Kabeya M. Long-term survivors of metastatic gastric cancer for >5 years after chemotherapy initiation. Cancer Rep Rev. 2019; 3: 5 DOI: 10.15761/CRR.1000183Bielenberg D.R., Zetter B.R. The Contribution of Angiogenesis to the Process of Metastasis. Cancer J. 2015 Jul-Aug;21(4):267-73. doi: 10.1097/PPO.0000000000000138.Bielenberg D.R., Zetter B.R. The Contribution of Angiogenesis to the Process of Metastasis. Cancer J. 2015 Jul-Aug;21(4):267-73. doi: 10.1097/PPO.0000000000000138.Кипкеева Ф.М., Музаффарова Т.А., Никулин М.П., Апанович П.В., Карпухин А.В. Перспективные гены-мишени таргетной терапии и прогностические биомаркеры рака желудка. Вестник Российской академии медицинских наук. 2018;73(4):262-272.Кипкеева Ф.М., Музаффарова Т.А., Никулин М.П., Апанович П.В., Карпухин А.В. Перспективные гены-мишени таргетной терапии и прогностические биомаркеры рака желудка. Вестник Российской академии медицинских наук. 2018;73(4):262-272.Mei B., Chen J., Yang N. et al. The regulatory mechanism and biological significance of the Snail-miR590-VEGFR-NRP1 axis in the angiogenesis, growth and metastasis of gastric cancer. Cell Death Dis.2020; 11: 241. https://doi.org/10.1038/s41419-020-2428-xMei B., Chen J., Yang N. et al. The regulatory mechanism and biological significance of the Snail-miR590-VEGFR-NRP1 axis in the angiogenesis, growth and metastasis of gastric cancer. Cell Death Dis.2020; 11: 241. https://doi.org/10.1038/s41419-020-2428-xIchikawa K., Watanabe Miyano S., Minoshima Y. et al. Activated FGF2 signaling pathway in tumor vasculature is essential for acquired resistance to anti-VEGF therapy. Sci Rep.2020; 10: 2939. https://doi.org/10.1038/s41598-020-59853-zIchikawa K., Watanabe Miyano S., Minoshima Y. et al. Activated FGF2 signaling pathway in tumor vasculature is essential for acquired resistance to anti-VEGF therapy. Sci Rep.2020; 10: 2939. https://doi.org/10.1038/s41598-020-59853-zKim H.S., Kim J.H., Jang H.J., Han B., Zang D.Y. Pathological and Prognostic Impacts of FGFR2 Overexpression in Gastric Cancer: A Meta-Analysis. J Cancer. 2019 Jan 1;10(1):20-27. doi: 10.7150/jca.28204.Kim H.S., Kim J.H., Jang H.J., Han B., Zang D.Y. Pathological and Prognostic Impacts of FGFR2 Overexpression in Gastric Cancer: A Meta-Analysis. J Cancer. 2019 Jan 1;10(1):20-27. doi: 10.7150/jca.28204.Wang Y., Shi T., Wang X. et al. FGFR2 alteration as a potential therapeutic target in poorly cohesive gastric carcinoma. J Transl Med. 2021; 19: 401. https://doi.org/10.1186/s12967-021-03079-8Wang Y., Shi T., Wang X. et al. FGFR2 alteration as a potential therapeutic target in poorly cohesive gastric carcinoma. J Transl Med. 2021; 19: 401. https://doi.org/10.1186/s12967-021-03079-8Yashiro M., Matsuoka T. Fibroblast growth factor receptor signaling as therapeutic targets in gastric cancer. World J Gastroenterol. 2016; 22(8): 2415-2423.DOI: 10.3748/wjg.v22.i8.2415Yashiro M., Matsuoka T. Fibroblast growth factor receptor signaling as therapeutic targets in gastric cancer. World J Gastroenterol. 2016; 22(8): 2415-2423.DOI: 10.3748/wjg.v22.i8.2415Кипкеева Ф.М., Музаффарова Т.А., Никулин М.П., Апанович П.В., Неред С.Н., Нариманов М.Н., Малихова О.А., Богуш Т.А., Стилиди И.С., Карпухин А.В. Ассоциация экспрессии генов основных сигнальных путей развития рака желудка с его метастазированием. Российский биотерапевтический журнал. 2018;17(4):106-110.Кипкеева Ф.М., Музаффарова Т.А., Никулин М.П., Апанович П.В., Неред С.Н., Нариманов М.Н., Малихова О.А., Богуш Т.А., Стилиди И.С., Карпухин А.В. Ассоциация экспрессии генов основных сигнальных путей развития рака желудка с его метастазированием. Российский биотерапевтический журнал. 2018;17(4):106-110.Kipkeeva F., Muzaffarova T., Korotaeva A., Nikulin M., Grishina K., Mansorunov D., Apanovich P., Karpukhin A. MicroRNA in Gastric Cancer Development: Mechanisms and Biomarkers. Diagnostics 2020; 10: 891. doi:10.3390/diagnostics10110891.Kipkeeva F., Muzaffarova T., Korotaeva A., Nikulin M., Grishina K., Mansorunov D., Apanovich P., Karpukhin A. MicroRNA in Gastric Cancer Development: Mechanisms and Biomarkers. Diagnostics 2020; 10: 891. doi:10.3390/diagnostics10110891.Kipkeeva F.M., Muzaffarova Т.А., Nikulin M.P. et al. A Group of miRNA as Candidates for Prognostic Biomarkers of Gastric Cancer Metastasis. Bull Exp Biol Med. 2020; 169(1):77-80. doi: 10.1007/s10517-020-04828-3Kipkeeva F.M., Muzaffarova Т.А., Nikulin M.P. et al. A Group of miRNA as Candidates for Prognostic Biomarkers of Gastric Cancer Metastasis. Bull Exp Biol Med. 2020; 169(1):77-80. doi: 10.1007/s10517-020-04828-3Ye L., Wang F., Wu H., Yang H., Yang Y., Ma Y., Xue A., Zhu J., Chen M., Wang J., Zhang Q.A. Functions and Targets of miR-335 in Cancer. Onco Targets Ther. 2021;14:3335-3349 https://doi.org/10.2147/OTT.S305098Ye L., Wang F., Wu H., Yang H., Yang Y., Ma Y., Xue A., Zhu J., Chen M., Wang J., Zhang Q.A. Functions and Targets of miR-335 in Cancer. Onco Targets Ther. 2021;14:3335-3349 https://doi.org/10.2147/OTT.S305098Du W., Tang H., Lei Z. et al. miR-335-5p inhibits TGF-β1-induced epithelial-mesenchymal transition in non-small cell lung cancer via ROCK1. Respir Res 2019;20: 225. https://doi.org/10.1186/s12931-019-1184-xDu W., Tang H., Lei Z. et al. miR-335-5p inhibits TGF-β1-induced epithelial-mesenchymal transition in non-small cell lung cancer via ROCK1. Respir Res 2019;20: 225. https://doi.org/10.1186/s12931-019-1184-xNguyen Q.D., Rodrigues S., Rodrigue C.M., Rivat C., Grijelmo C., Bruyneel E., Emami S., Attoub S., Gespach C. Inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF)-165 and semaphorin 3A-mediated cellular invasion and tumor growth by the VEGF signaling inhibitor ZD4190 in human colon cancer cells and xenografts. Mol Cancer Ther. 2006 Aug;5(8):2070-7. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0044.Nguyen Q.D., Rodrigues S., Rodrigue C.M., Rivat C., Grijelmo C., Bruyneel E., Emami S., Attoub S., Gespach C. Inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF)-165 and semaphorin 3A-mediated cellular invasion and tumor growth by the VEGF signaling inhibitor ZD4190 in human colon cancer cells and xenografts. Mol Cancer Ther. 2006 Aug;5(8):2070-7. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0044.Scartozzi M., Loretelli C., Galizia E., Mandolesi A., Pistelli M., Bittoni A., Giampieri R., Faloppi L., Bianconi M., Del Prete M., Bianchi F., Belvederesi L., Bearzi I., Cascinu S. Role of vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF-R genotyping in guiding the metastatic process in pT4a resected gastric cancer patients. PLoS One. 2012;7(7):e38192. doi: 10.1371/journal.pone.0038192.Scartozzi M., Loretelli C., Galizia E., Mandolesi A., Pistelli M., Bittoni A., Giampieri R., Faloppi L., Bianconi M., Del Prete M., Bianchi F., Belvederesi L., Bearzi I., Cascinu S. Role of vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF-R genotyping in guiding the metastatic process in pT4a resected gastric cancer patients. PLoS One. 2012;7(7):e38192. doi: 10.1371/journal.pone.0038192.Sopo M., Anttila M., Hämäläinen K. et al. Expression profiles of VEGF-A, VEGF-D and VEGFR1 are higher in distant metastases than in matched primary high grade epithelial ovarian cancer. BMC Cancer 2019;19: 584. https://doi.org/10.1186/s12885-019-5757-3Sopo M., Anttila M., Hämäläinen K. et al. Expression profiles of VEGF-A, VEGF-D and VEGFR1 are higher in distant metastases than in matched primary high grade epithelial ovarian cancer. BMC Cancer 2019;19: 584. https://doi.org/10.1186/s12885-019-5757-3Ceci C., Atzori M.G., Lacal P.M., Graziani G. Role of VEGFs/VEGFR-1 Signaling and its Inhibition in Modulating Tumor Invasion: Experimental Evidence in Different Metastatic Cancer Models. Int J Mol Sci. 2020 Feb 18;21(4):1388. doi: 10.3390/ijms21041388.Ceci C., Atzori M.G., Lacal P.M., Graziani G. Role of VEGFs/VEGFR-1 Signaling and its Inhibition in Modulating Tumor Invasion: Experimental Evidence in Different Metastatic Cancer Models. Int J Mol Sci. 2020 Feb 18;21(4):1388. doi: 10.3390/ijms21041388.Ding Z., Du W., Lei Z., Zhang Y., Zhu J., Zeng Y., Wang S., Zheng Y., Liu Z., Huang J.A. Neuropilin 1 modulates TGF-β1-induced epithelial-mesenchymal transition in non-small cell lung cancer. Int J Oncol. 2020 Feb;56(2):531-543. doi: 10.3892/ijo.2019.4938.Ding Z., Du W., Lei Z., Zhang Y., Zhu J., Zeng Y., Wang S., Zheng Y., Liu Z., Huang J.A. Neuropilin 1 modulates TGF-β1-induced epithelial-mesenchymal transition in non-small cell lung cancer. Int J Oncol. 2020 Feb;56(2):531-543. doi: 10.3892/ijo.2019.4938.Chen Z., Gao H., Dong Z., Shen Y., Wang Z., Wei W., Yi J., Wang R., Wu N., Jin S. NRP1 regulates radiation-induced EMT via TGF-β/Smad signaling in lung adenocarcinoma cells. Int J Radiat Biol. 2020 Oct;96(10):1281-1295. doi: 10.1080/09553002.2020.1793015.Chen Z., Gao H., Dong Z., Shen Y., Wang Z., Wei W., Yi J., Wang R., Wu N., Jin S. NRP1 regulates radiation-induced EMT via TGF-β/Smad signaling in lung adenocarcinoma cells. Int J Radiat Biol. 2020 Oct;96(10):1281-1295. doi: 10.1080/09553002.2020.1793015.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.