medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLCmedgen-197Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHНовая транзиция c.1621C>T (p.Gln541*) гена FYCO1 - основная причина аутосомно-рецессивной формы катаракты (CTRCT18) в Якутии: результаты полноэкзомного секвенированияNovel transition c.1621C>T (p.Gln541*) in the FYCO1 gene is a major cause of congenital autosomal recessive cataract (CTRCT18) in Yakutia: results of whole exome sequencingБарашковН. А.BarashkovN. A.barashkov2004@mail.ruКоноваловФ. А.KonovalovF. A.noemail@neicon.ruСоловьевА. В.SolovyevA. V.noemail@neicon.ruТерютинФ. М.TeryutinF. M.noemail@neicon.ruПшенниковаВ. Г.PshennikovaV. G.noemail@neicon.ruСапожниковаН. В.SapojnikovaN. V.noemail@neicon.ruВытюжинаЛ. С.VytuzhinaL. S.noemail@neicon.ruТомскийМ. И.TomskyM. I.noemail@neicon.ruДжемилеваЛ. У.DzhemilevaL. U.noemail@neicon.ruХуснутдиноваЭ. К.KhusnutdinovaE. K.noemail@neicon.ruПосухО. Л.PosukhO. L.noemail@neicon.ruФедороваС. А.FedorovaS. A.noemail@neicon.ruЯкутский научный центр комплексных медицинских проблем; Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. АммосоваРоссияYakut Scientific Centre of Complex Medical ProblemsRussian FederationМедико-генетический научный центр; ГеномедРоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian FederationРеспубликанская школа-интернат для слепых и слабовидящих детейРоссияRepublican boarding school for blind and visually impaired childrenRussian FederationРеспубликанская больница №1 - Национальный центр медициныРоссияRepublican Hospital #1 - National Centre of MedicineRussian FederationЯкутский научный центр комплексных медицинских проблемРоссияYakut Scientific Centre of Complex Medical ProblemsRussian FederationИнститут биохимии и генетики УНЦ РАН; Башкирский государственный медицинский университетРоссияInstitute of Biochemistry and Genetics of Ufa Scientific CentreRussian FederationИнститут биохимии и генетики УНЦ РАН; Башкирский государственный университетРоссияInstitute of Biochemistry and Genetics of Ufa Scientific CentreRussian FederationФедеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН; Новосибирский государственный университетРоссияFederal Research Center Institute of Cytology and GeneticsRussian Federation20163001201715102533Copyright © Барашков Н.А., Коновалов Ф.А., Соловьев А.В., Терютин Ф.М., Пшенникова В.Г., Сапожникова Н.В., Вытюжина Л.С., Томский М.И., Джемилева Л.У., Хуснутдинова Э.К., Посух О.Л., Федорова С.А., 20172017Барашков Н.А., Коновалов Ф.А., Соловьев А.В., Терютин Ф.М., Пшенникова В.Г., Сапожникова Н.В., Вытюжина Л.С., Томский М.И., Джемилева Л.У., Хуснутдинова Э.К., Посух О.Л., Федорова С.А.Barashkov N.A., Konovalov F.A., Solovyev A.V., Teryutin F.M., Pshennikova V.G., Sapojnikova N.V., Vytuzhina L.S., Tomsky M.I., Dzhemileva L.U., Khusnutdinova E.K., Posukh O.L., Fedorova S.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/197

Врожденная катаракта - основная причина детской слепоты во многих популяциях мира. В Якутии врожденная катаракта является одним из наиболее частых орфанных заболеваний с неустановленной генетической природой. Для поиска молекулярно-генетических причин этого заболевания было проведено полноэкзомное секвенирование (Illumina NextSeq 500) у одного пациента с врожденной катарактой из якутской семьи, в которой, помимо обследуемого, было еще два пораженных сибса, а родители имели сохранное зрение. Полноэкзомный анализ выявил у этого пациента новую гомозиготную транзицию c.1621C>T в 8-м экзоне гена FYCO1 (локус CATC2, CTRCT18, OMIM 610019), ранее известного в ассоциации с врожденной катарактой. Замена c.1621C>T приводит к образованию преждевременного стоп-кодона p.Gln541*, терминирующего трансляцию белка FYCO1 (FYVE and coiled-coil domain containing 1 protein), выполняющего ключевую транспортную роль при процессах автофагии в клетках хрусталика. В настоящее время сведения о транзиции c.1621C>T отсутствуют в базах данных 1000 Genomes, ESP6500 и ExAC. Секвенирование по Сэнгеру подтвердило сегрегацию гомозиготности по c.1621C>T с врожденной катарактой в якутской семье: все пораженные сибсы были гомозиготами, а их здоровые родители - гетерозиготами по этому варианту. Результаты полноэкзомного секвенирования в обследованной якутской семье и последующий скрининг варианта c.1621C>T у других пациентов с врожденной катарактой в Якутии показали, что, в целом, вклад гомозиготной транзиции с.1621C>T (p.Gln541*) в этиологию врожденной катаракты составил 87,5%, с очагами накопления в центральных районах Якутии. Полученные результаты позволяют предположить, что обнаруженный впервые вариант c.1621C>T (p.Gln541*) гена FYCO1 является основной причиной врожденной аутосомно-рецессивной катаракты (CTRCT18) в Якутии.

Congenital cataracts are a major cause of vision loss in children worldwide. Congenital autosomal recessive cataract is one of the most common orphan diseases in indigenous Yakut population (the Sakha Republic, Eastern Siberia, Russia). To identify the genetic cause of congenital cataract spread in Yakut population we performed whole exome sequencing on Illumina NextSeq 500 in one Yakut patient from family with three affected siblings, whose parents had preserved vision and revealed novel homozygous transition c.1621C>T (chr3:46009205G>A) in gene FYCO1 (3p21.31) previously known in association with congenital cataract. The c.1621C>T transition leads to premature stop-codon formation (p.Gln541*, NM_024513.3) in exon 8 of the FYCO1 gene. Variant c.1621C>T is not reported in the 1000 Genomes, the ESP6500, and the ExAC projects. Sanger sequencing confirmed the segregation of homozygosity for c.1621C>T with congenital cataract in this Yakut family: all affected siblings were homozygotes for c.1621C>T while their healthy parents were heterozygous for this variant. Subsequent screening c.1621C>T in other patients with congenital cataract allowed us to define the contribution of c.1621C>T in etiology of this disease in Yakutia. In total, 87.5% of the congenital cataract cases in Yakutia were caused by homozygous variant c.1621C>T (p.Gln541*) in the FYCO1 gene. The highest prevalence of congenital cataract caused by homozygosity for c.1621C>T was registered in the сentral districts of the Sakha Republic (Yakutia). These results suggest that the novel transition c.1621C>T (p.Gln541*) in the FYCO1 gene is a major cause of congenital autosomal recessive cataract (CTRCT18) in Yakut population in the Sakha Republic (Yakutia).

врожденная аутосомно-рецессивная катарактаCTRCT18ген FYCO1якутыпопуляционный изолятЯкутияВосточная Сибирьcongenital autosomal recessive cataractCTRCT18FYCO1Yakutspopulation isolateSakha RepublicEastern SiberiaReferencesRobinson GC, Jan JE, Kinnis C. Congenital ocular blindness in children 1945 to 1984. Am J Dis Child. 1987. 141: 1321-1324.Robinson GC, Jan JE, Kinnis C. Congenital ocular blindness in children 1945 to 1984. Am J Dis Child. 1987. 141: 1321-1324.Lambert SR, Drack AV. Infantile cataracts. Surv. Ophthalmol. 1996. 40: 427-458.Lambert SR, Drack AV. Infantile cataracts. Surv. Ophthalmol. 1996. 40: 427-458.Francois J. Genetics of cataract Ophthalmologica. 1982. 184: 61-71.Francois J. Genetics of cataract Ophthalmologica. 1982. 184: 61-71.Merin S. Inherited Cataracts. Inherited Eye Diseases. 1991. S.Merin (Ed.) Marcel Dekker, Inc., New York: 86-120.Merin S. Inherited Cataracts. Inherited Eye Diseases. 1991. S.Merin (Ed.) Marcel Dekker, Inc., New York: 86-120.Haargaard B, Wohlfahrt J, Fledelius HC et al. A nationwide Danish study of 1027 cases of congenital/infantile cataracts: etiological and clinical classifications // Ophthalmology. 2004. 111: 2292-229.Haargaard B, Wohlfahrt J, Fledelius HC et al. A nationwide Danish study of 1027 cases of congenital/infantile cataracts: etiological and clinical classifications // Ophthalmology. 2004. 111: 2292-229.Hejtmancik J.F. Congenital cataracts and their molecular genetics. 2008. Semin. Cell Dev. Biol. 19: 134-149Hejtmancik J.F. Congenital cataracts and their molecular genetics. 2008. Semin. Cell Dev. Biol. 19: 134-149Shiels A, Bennett TM, Hejtmancik JF. Cat-Map: Putting cataract on the map. Mol. Vis., 2010. 16: 2007-2015.Shiels A, Bennett TM, Hejtmancik JF. Cat-Map: Putting cataract on the map. Mol. Vis., 2010. 16: 2007-2015.Cohen D, Bar-Yosef U, Levy J et al. Homozygous CRYBB1 deletion mutation underlies autosomal recessive congenital cataract. Invest. Ophthalmol. 2007. 48: 2208-2213.Cohen D, Bar-Yosef U, Levy J et al. Homozygous CRYBB1 deletion mutation underlies autosomal recessive congenital cataract. Invest. Ophthalmol. 2007. 48: 2208-2213.Chacon-Camacho OF, Buentello-Volante B, Velazquez-Montoya R et al. Homozygosity mapping identifies a GALK1 mutation as the cause of autosomal recessive congenital cataracts in 4 adult siblings. Gene. 2014 Jan 25; 534(2): 218-221.Chacon-Camacho OF, Buentello-Volante B, Velazquez-Montoya R et al. Homozygosity mapping identifies a GALK1 mutation as the cause of autosomal recessive congenital cataracts in 4 adult siblings. Gene. 2014 Jan 25; 534(2): 218-221.Kaul H, Riazuddin SA, Shahid M et al. Autosomal recessive congenital cataract linked to EPHA2 in a consanguineous Pakistani family. Mol. Vis. 2010. 16: 511-517.Kaul H, Riazuddin SA, Shahid M et al. Autosomal recessive congenital cataract linked to EPHA2 in a consanguineous Pakistani family. Mol. Vis. 2010. 16: 511-517.Ponnam SP, Ramesha K, Tejwani S. et al. Mutation of the gap junction protein alpha 8 (GJA8) gene causes autosomal recessive cataract. J. Med. Genet. 2007. 44, e85.Ponnam SP, Ramesha K, Tejwani S. et al. Mutation of the gap junction protein alpha 8 (GJA8) gene causes autosomal recessive cataract. J. Med. Genet. 2007. 44, e85.Ponnam SP, Ramesha K, Tejwani S et al. A missense mutation in LIM2 causes auto-somal recessive congenital cataract. Mol. Vis. 2008. 14: 1204-1208.Ponnam SP, Ramesha K, Tejwani S et al. A missense mutation in LIM2 causes auto-somal recessive congenital cataract. Mol. Vis. 2008. 14: 1204-1208.Pras E, Frydman M, Levy-Nissenbaum E et al. A nonsense mutation (W9X) in CRYAA causes autosomal recessive cataract in an inbred Jewish Persian family. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. 41: 3511-3515.Pras E, Frydman M, Levy-Nissenbaum E et al. A nonsense mutation (W9X) in CRYAA causes autosomal recessive cataract in an inbred Jewish Persian family. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. 41: 3511-3515.Pras E, Levy-Nissenbaum E, Bakhan T et al. A missense mutation in the LIM2 gene is associated with autosomal recessive presenile cataract in an inbred Iraqi Jewish family. Am J Hum Genet. 2002. 70: 1363-1367.Pras E, Levy-Nissenbaum E, Bakhan T et al. A missense mutation in the LIM2 gene is associated with autosomal recessive presenile cataract in an inbred Iraqi Jewish family. Am J Hum Genet. 2002. 70: 1363-1367.Pras E., Raz J, Yahalom V et al. A nonsense mutation in the glucosaminyl (N-acetyl) transferase 2 gene (GCNT2): Association with autosomal recessive congenital cataracts. Invest Ophthalmol Vis. Sci. 2004. 45: 1940-1945.Pras E., Raz J, Yahalom V et al. A nonsense mutation in the glucosaminyl (N-acetyl) transferase 2 gene (GCNT2): Association with autosomal recessive congenital cataracts. Invest Ophthalmol Vis. Sci. 2004. 45: 1940-1945.Ramachandran RD, Perumalsamy V, Hejtmancik JF. Autosomal recessive juvenile onset cataract associated with mutation in BFSP1. Hum Genet. 2007. 121: 475-482.Ramachandran RD, Perumalsamy V, Hejtmancik JF. Autosomal recessive juvenile onset cataract associated with mutation in BFSP1. Hum Genet. 2007. 121: 475-482.Riazuddin SA, Yasmeen A, Yao W. et al. Mutations in betaB3-crystallin associated with autosomal recessive cataract in two Pakistani families. Invest. Ophthalmol. 2005. Vis. Sci. 46: 2100-2106.Riazuddin SA, Yasmeen A, Yao W. et al. Mutations in betaB3-crystallin associated with autosomal recessive cataract in two Pakistani families. Invest. Ophthalmol. 2005. Vis. Sci. 46: 2100-2106.Smaoui N, Beltaief O, BenHamed S et al. A homozygous splice mutation in the HSF4 gene is associated with an autosomal recessive congenital cataract. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004. 45: 2716-2721.Smaoui N, Beltaief O, BenHamed S et al. A homozygous splice mutation in the HSF4 gene is associated with an autosomal recessive congenital cataract. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004. 45: 2716-2721.Aldahmesh MA, Khan AO, Mohamed JY et al. Identification of a Truncation Mutation of Acylglycerol Kinase (AGK) Gene in a Novel Autosomal Recessive Cataract Locus // Hum Mut. 2012. 33: 960-962.Aldahmesh MA, Khan AO, Mohamed JY et al. Identification of a Truncation Mutation of Acylglycerol Kinase (AGK) Gene in a Novel Autosomal Recessive Cataract Locus // Hum Mut. 2012. 33: 960-962.Tarskaia LA, Zinchenko RA, El’chinova GI et al. The structure and diversity of hereditary pathology in Sakha Republic (Yakutia). Russ J Genet. 2004. 40: 1530-1539.Tarskaia LA, Zinchenko RA, El’chinova GI et al. The structure and diversity of hereditary pathology in Sakha Republic (Yakutia). Russ J Genet. 2004. 40: 1530-1539.Galeeva N M, Nazarenko LP, Nazarenko S.A. et al. Molecular-genetic cause of recessive congenital methemoglobinemia type 1 in Yakutia. Med Genet. 2005. 9: 15-21.Galeeva N M, Nazarenko LP, Nazarenko S.A. et al. Molecular-genetic cause of recessive congenital methemoglobinemia type 1 in Yakutia. Med Genet. 2005. 9: 15-21.Макисмова Н.Р. Клинико-генеалогическая и молекулярно-генетическая характеристика этноспецифических форм наследственной патологии у якутов: автореферат дис.. доктора медицинских наук: 03.00.15, 14.00.09 / Максимова Надежда Романовна; [Место защиты: Науч.-исслед. ин-т медицинской генетики Том. науч. центра СО РАМН]. - Томск, 2009. - 43 с.Макисмова Н.Р. Клинико-генеалогическая и молекулярно-генетическая характеристика этноспецифических форм наследственной патологии у якутов: автореферат дис.. доктора медицинских наук: 03.00.15, 14.00.09 / Максимова Надежда Романовна; [Место защиты: Науч.-исслед. ин-т медицинской генетики Том. науч. центра СО РАМН]. - Томск, 2009. - 43 с.Barashkov NA, Dzhemileva LU, Fedorova SA et al. Autosomal recessive deafness 1A (DFNB1A) in Yakut population isolate in Eastern Siberia: extensive accumulation of the splice site mutation IVS1+1G>A in GJB2 gene as a result of founder effect. J Hum Genet. 2011; 56: 631- 639.Barashkov NA, Dzhemileva LU, Fedorova SA et al. Autosomal recessive deafness 1A (DFNB1A) in Yakut population isolate in Eastern Siberia: extensive accumulation of the splice site mutation IVS1+1G>A in GJB2 gene as a result of founder effect. J Hum Genet. 2011; 56: 631- 639.Pankiv S, Johansen T. FYCO1: Linking autophagosomes to microtubule plus end directing molecular motors, Autophagy 2010. 6: 550-552.Pankiv S, Johansen T. FYCO1: Linking autophagosomes to microtubule plus end directing molecular motors, Autophagy 2010. 6: 550-552.Pras E, Pras E, Bakhan T et al. A gene causing autosomal recessive cataract maps to the short arm of chromosome 3. Isr. Med. Assoc. 2001. J.3: 559-562.Pras E, Pras E, Bakhan T et al. A gene causing autosomal recessive cataract maps to the short arm of chromosome 3. Isr. Med. Assoc. 2001. J.3: 559-562.Chen J, Ma Z, Jiao X. Mutations in FYCO1 cause autosomal-recessive congenital cataracts. Am J Hum Genet. 2011. 88: 827-38.Chen J, Ma Z, Jiao X. Mutations in FYCO1 cause autosomal-recessive congenital cataracts. Am J Hum Genet. 2011. 88: 827-38.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.