medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2021.08.11-20medgen-1958Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHСпектр нарушений гена RB1 при ретинобластоме у российских пациентовThe spectrum of genetic changes in the RB1 gene in a group of Russian retinoblastoma patientsАлексееваЕ. А.AlekseevaE. A.noemail@neicon.ruКозловаВ. М.KozlovaV. M.noemail@neicon.ruБабенкоО. В.BabenkoO. V.noemail@neicon.ruУшаковаТ. Л.UshakovaT. L.noemail@neicon.ruКазубскаяТ. П.KazubskayaT. P.noemail@neicon.ruЧесноковаГ. Г.ChesnokovaG. G.noemail@neicon.ruТанасА. С.TanasA. S.noemail@neicon.ruЗалетаевД. В.ZaletaevD. V.noemail@neicon.ruСтрельниковВ. В.StrelnikovV. V.vstrel@list.ruФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»; ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)РоссияResearch Centre for Medical Genetics; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology оf the Ministry of Health of the Russian FederationRussian FederationФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»РоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian Federation2021231120212081120Copyright © Алексеева Е.А., Козлова В.М., Бабенко О.В., Ушакова Т.Л., Казубская Т.П., Чеснокова Г.Г., Танас А.С., Залетаев Д.В., Стрельников В.В., 20212021Алексеева Е.А., Козлова В.М., Бабенко О.В., Ушакова Т.Л., Казубская Т.П., Чеснокова Г.Г., Танас А.С., Залетаев Д.В., Стрельников В.В.Alekseeva E.A., Kozlova V.M., Babenko O.V., Ushakova T.L., Kazubskaya T.P., Chesnokova G.G., Tanas A.S., Zaletaev D.V., Strelnikov V.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/1958

Введение. Ретинобластома - злокачественная опухоль детского возраста, причиной которой является биаллельная инактивация гена RB1. Ранняя молекулярно-генетическая диагностика ретинобластомы необходима как для адекватного выбора алгоритма лечения пациента с такой опухолью, так и для медико-генетического консультирования семьи. Цель: охарактеризовать частоту и спектр мутаций в гене RB1 у российских больных с ретинобластомой. Методы. Исследование проведено на материале ДНК лимфоцитов крови, полученном от 492 больных с ретинобластомой. Скрининг точковых мутаций, малых инсерций/делеций в гене RВ1 осуществляли методом полупроводникового высокопроизводительного параллельного секвенирования. Исключение протяженных делеций в гене RВ1 проводили методом MLPA. Результаты. Исследовано 492 неродственных пациента с ретинобластомой, среди которых 38,2% (188/492) с билатеральной формой заболевания и 61,8% (304/492) - с унилатеральной. В группе больных с билатеральной формой ретинобластомы герминальная мутация обнаружена у 96,8% (182/188) пациентов, в группе больных с унилатеральной формой - у 16,4% (50/304). Суммарно в гене RB1 в исследованной группе пациентов обнаружено 339 мутаций: 232 - герминальных и 107 - соматических. Выявлен практически полный спектр молекулярных изменений, включающий нонсенс-мутации - 37,5% (127/339), миссенс-мутации - 5,3% (18/339), мутации, приводящие к сдвигу рамки считывания - 18,9% (64/339), мутации сайтов сплайсинга - 13,9% (47/339) и протяженные делеции - 24,5% (83/339). Выводы. Применение глубокого высокопроизводительного параллельного секвенирования и метода MLPA позволяет эффективно выявлять молекулярно-генетические изменения в гене RB1. Типы мутаций, обнаруженные в исследованной группе, их частота и распределение совпадают с результатами исследователей из других стран.

Background. Retinoblastoma is a childhood malignant tumor caused by biallelic inactivation of the RB1 gene. Early molecular genetic diagnosis of retinoblastoma is necessary both for an adequate choice of an algorithm for treating a patient, and for competent medical genetic counseling of the family Objective. To establish the frequency and spectrum of mutations in the RB1 gene in the group of patients with retinoblastoma. Methods. The study was carried out on the DNA of blood lymphocytes from 492 patients with retinoblastoma. Screening of point mutations, small insertions/deletions in the RB1 gene was performed by semiconductor high-throughput parallel sequencing. Exclusion of gross deletions in the RB1 gene was performed by MLPA. Results. 492 unrelated patients with retinoblastoma were studied, including 38.2% (188/492) with bilateral form and 61.8% (304/492) with unilateral form. In the group of patients with bilateral retinoblastoma, germline mutation was found in 96.8% (182/188) patients, and in the group of unilateral patients, in 16.4% (50/304). In total, the RB1 gene in the studied group of patients 339 mutations were found, 232 germline and 107 somatic. An almost complete spectrum of molecular changes was revealed, including nonsense mutations, 37.5% (127/339); missense mutations, 5.3% (18/339); frame shift mutations, 18.9% (64 / 339); splice site mutations, 13.9% (47/339); and large deletions, 24.5% (83/339). Conclusion. The use of deep high-throughput parallel sequencing and the MLPA method allows efficient detection of molecular genetic changes in the RB1 gene. The types of mutations found in the studied group, their frequency and distribution are the same as the results of researchers in other countries.

ретинобластомаRB1высокопроизводительное параллельное секвенирование ДНКMLPAretinoblastomaRB1mutationlarge deletionNGSMLPAReferencesDimaras H., Corson T.W., Cobrinik D., White A., Zhao J., Munier F. et al. Retinoblastoma. Nat Rev Dis Primers. 2015; 1: 15021. https://doi.org/10.1038/nrdp.2015.21.Dimaras H., Corson T.W., Cobrinik D., White A., Zhao J., Munier F. et al. Retinoblastoma. Nat Rev Dis Primers. 2015; 1: 15021. https://doi.org/10.1038/nrdp.2015.21.Kivela T. The epidemiological challenge of the most frequent eye cancer: retinoblastoma, an issue of birth and death. Br J Ophtalmol. 2009: 93; 1129-1131. https://doi.org/10.1136/bjo.2008.150292.Kivela T. The epidemiological challenge of the most frequent eye cancer: retinoblastoma, an issue of birth and death. Br J Ophtalmol. 2009: 93; 1129-1131. https://doi.org/10.1136/bjo.2008.150292.Li W.L., Buckley J., Sanchez-Lara P., Maglinte D.T.,Viduetsky L., Vatarinova T.V. et al. A Rapid and Sensetive Next-Generation Sequencing Method to Detect RB1 Mutations Improves Care for Retinoblastoma Patients and Their Families. J Mol Diagn. 2016; 18: 480-493. https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2016.02.006.Li W.L., Buckley J., Sanchez-Lara P., Maglinte D.T.,Viduetsky L., Vatarinova T.V. et al. A Rapid and Sensetive Next-Generation Sequencing Method to Detect RB1 Mutations Improves Care for Retinoblastoma Patients and Their Families. J Mol Diagn. 2016; 18: 480-493. https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2016.02.006.Soliman S.E., Racher H., Zhang C., MacDonald H., Gallie B. Genetics and Molecular Diagnostics in Retinoblastoma-An Update. Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2017; 6 :197-207. https://doi.org/10.22608/APO.201711.Soliman S.E., Racher H., Zhang C., MacDonald H., Gallie B. Genetics and Molecular Diagnostics in Retinoblastoma-An Update. Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2017; 6 :197-207. https://doi.org/10.22608/APO.201711.De Jong M.C., Kors W.A., de Graaf P., Castelijns J.A., Kivela T., Moll A.C. Trilateral retinoblastoma: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2014; 15: 1157-1167. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70336-5.De Jong M.C., Kors W.A., de Graaf P., Castelijns J.A., Kivela T., Moll A.C. Trilateral retinoblastoma: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2014; 15: 1157-1167. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70336-5.Tomar S., Sethi R., Sundar G., Quah T.C., Quah B.L., Lai P.S. Mutation spectrum of RB1 mutations in retinoblastoma cases from Singapore with implications management and counselling. PLos One. 2017; 12: e0178776. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0178776.Tomar S., Sethi R., Sundar G., Quah T.C., Quah B.L., Lai P.S. Mutation spectrum of RB1 mutations in retinoblastoma cases from Singapore with implications management and counselling. PLos One. 2017; 12: e0178776. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0178776.Lan X., Xu W., Tang W., Ye X., Song X., Lin L. et al. Spectrum of RB1 Germline Mutations and Clinical Features in Unrelated Chinese Patients With Retinoblastoma. Front Genet. 2020; 11: 142. https://doi.org/10.3389/fgene.2020.00142.Lan X., Xu W., Tang W., Ye X., Song X., Lin L. et al. Spectrum of RB1 Germline Mutations and Clinical Features in Unrelated Chinese Patients With Retinoblastoma. Front Genet. 2020; 11: 142. https://doi.org/10.3389/fgene.2020.00142.McEvoy J.D. & Dyer A. Genetic and Epigenetic Discoveries in Human Retinoblastoma. Crit Rev Oncog. 2015; 20: 217-225. https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2015.06.012.McEvoy J.D. & Dyer A. Genetic and Epigenetic Discoveries in Human Retinoblastoma. Crit Rev Oncog. 2015; 20: 217-225. https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2015.06.012.MacCarthy A., Bayne A.M., Brownbill P.A., Bunch K.J., Diggens N.L., Draper G.J. et al. Second and subsequent tumours among 1927 retinoblastoma patients diagnosed in Britain 1951- 2004. Br J Cancer. 2013; 108: 2455-2463. https://doi.org/10.1038/bjc.2013.228.MacCarthy A., Bayne A.M., Brownbill P.A., Bunch K.J., Diggens N.L., Draper G.J. et al. Second and subsequent tumours among 1927 retinoblastoma patients diagnosed in Britain 1951- 2004. Br J Cancer. 2013; 108: 2455-2463. https://doi.org/10.1038/bjc.2013.228.Marees T., Moll A.C., Imhof S.M., de Boer M.R., Ringens P.J., van Leeuwen F.E. Risk of second malignancies in survivors of retinoblastoma: more than 40 years of follow-up. J Nat Cancer Inst. 2008; 100: 1771-1779. https://doi.org/10.1093/jnci/djn394.Marees T., Moll A.C., Imhof S.M., de Boer M.R., Ringens P.J., van Leeuwen F.E. Risk of second malignancies in survivors of retinoblastoma: more than 40 years of follow-up. J Nat Cancer Inst. 2008; 100: 1771-1779. https://doi.org/10.1093/jnci/djn394.Mendoza P.R. & Grossniklaus H.E. The Biology of Retinoblastoma. Prog Mol Biol Transl Sci. 2015; 134: 503-516. https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2015.06.012.Mendoza P.R. & Grossniklaus H.E. The Biology of Retinoblastoma. Prog Mol Biol Transl Sci. 2015; 134: 503-516. https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2015.06.012.Price E.A., Price K., Kolkiewicz K., Hack S., Reddy M.A., Hungerford J.L. et al. Spectrum of RB1 mutations identified in 403 retinoblastoma patients. J Med Genet. 2013; 51: 208-214. https://doi.org/10/1136/jmedgenet-2013-101821.Price E.A., Price K., Kolkiewicz K., Hack S., Reddy M.A., Hungerford J.L. et al. Spectrum of RB1 mutations identified in 403 retinoblastoma patients. J Med Genet. 2013; 51: 208-214. https://doi.org/10/1136/jmedgenet-2013-101821.Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А., Афанасьев А.А., Заклязьминская Е.В., Ребриков Д.В., Савостьянов К.В., Глотов А.С., Костарева А.А., Павлов А.Е., Голубенко М.В., Поляков А.В., Куцев С.И. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019;18(2):3-23Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А., Афанасьев А.А., Заклязьминская Е.В., Ребриков Д.В., Савостьянов К.В., Глотов А.С., Костарева А.А., Павлов А.Е., Голубенко М.В., Поляков А.В., Куцев С.И. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019;18(2):3-23Алексеева Е.А., Бабенко О.В., Козлова В.М., Ушакова Т.Л., Саакян С.В., Танас А.С. и др. Результаты использования новой медицинской технологии комплексной ДНК-диагностики ретинобластомы. Медицинская генетика 2017; 16(10): 41-46.Алексеева Е.А., Бабенко О.В., Козлова В.М., Ушакова Т.Л., Саакян С.В., Танас А.С. и др. Результаты использования новой медицинской технологии комплексной ДНК-диагностики ретинобластомы. Медицинская генетика 2017; 16(10): 41-46.Dommering C.J., Mol B.M., Moll A.C., Burton M., Cloos J., Dorsman J.C. et al. RB1 mutation spectrum in a comprehensive nationwide cohort of retinoblastoma patients. J Med Genet. 2014; Jun 51(6): 366-374. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2014-102264.Dommering C.J., Mol B.M., Moll A.C., Burton M., Cloos J., Dorsman J.C. et al. RB1 mutation spectrum in a comprehensive nationwide cohort of retinoblastoma patients. J Med Genet. 2014; Jun 51(6): 366-374. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2014-102264.He M., An Y., Gao X., Qian X., Li G., Qian J. Screening of RB1 gene mutations in Chinese patients with retinoblastoma and preliminary exploration of genotype-phenotype correlations. Mol Vis. 2014; 20: 545-552. eCollection 2014.He M., An Y., Gao X., Qian X., Li G., Qian J. Screening of RB1 gene mutations in Chinese patients with retinoblastoma and preliminary exploration of genotype-phenotype correlations. Mol Vis. 2014; 20: 545-552. eCollection 2014.Valverde J.R., Alonso J., Palacios I., Pestana A. RB1 gene mutation up-date, a meta-analysis based on 932 reported mutations available in searchable database. BMC Genet. 2005; 53(6). https://doi.org/10.1186/1471-2156-6-53.Valverde J.R., Alonso J., Palacios I., Pestana A. RB1 gene mutation up-date, a meta-analysis based on 932 reported mutations available in searchable database. BMC Genet. 2005; 53(6). https://doi.org/10.1186/1471-2156-6-53.Mitter D., Rushlow D., Nowak I., Ansperger-Rescher B., Gallie B.L., Lohmann D.R. Identification of a mutation in exon 27 of the RB1 gene associated with incomplete penetrance retinoblastoma. Fam Cancer. 2009; 8: 55-58. https://doi.org/10.1007/s10689-008-9198-4.Mitter D., Rushlow D., Nowak I., Ansperger-Rescher B., Gallie B.L., Lohmann D.R. Identification of a mutation in exon 27 of the RB1 gene associated with incomplete penetrance retinoblastoma. Fam Cancer. 2009; 8: 55-58. https://doi.org/10.1007/s10689-008-9198-4.Harbour J.W. Molecular Basis of Low-Penetrance Retinoblastoma. Arch Ophthalmol 2001; 119: 1699-1704. doi: 10.1001/archopht.119.11.1699.Harbour J.W. Molecular Basis of Low-Penetrance Retinoblastoma. Arch Ophthalmol 2001; 119: 1699-1704. doi: 10.1001/archopht.119.11.1699.Eloy P/, Dehainault C., Sefta M., Aerts I., Doz F., Cassoux N. et al. A Parent-of-Origin Effect Impacts the Phenotype in Low Penetrance Retinoblastoma Families Segregating the c.1981C>T/p.Arg661Trp mutation of RB1. PLoS Genet. 2016 Feb; 12(2): e1005888. doi: 10.1371/journal.pgen.1005888.Eloy P/, Dehainault C., Sefta M., Aerts I., Doz F., Cassoux N. et al. A Parent-of-Origin Effect Impacts the Phenotype in Low Penetrance Retinoblastoma Families Segregating the c.1981C>T/p.Arg661Trp mutation of RB1. PLoS Genet. 2016 Feb; 12(2): e1005888. doi: 10.1371/journal.pgen.1005888.Zhang K., Nowak I., Rushlow D., Gallie B.L., Lohmann D.R. Patterns of Missplicing Caused by RB1 Gene Mutations in Patients With Retinoblastoma and Association with Phenotypic Exspression. Hum Mutat. 2008; 29(4): 475-484. https://doi.org/10.1002/humu.20664.Zhang K., Nowak I., Rushlow D., Gallie B.L., Lohmann D.R. Patterns of Missplicing Caused by RB1 Gene Mutations in Patients With Retinoblastoma and Association with Phenotypic Exspression. Hum Mutat. 2008; 29(4): 475-484. https://doi.org/10.1002/humu.20664.Albrecht P., Ansperger-Rescher B., Schuler A., Zeschnigk M., Gallie B., Lohmann D. R. Spectrum of gross deletions and insertions in the RB1 gene in patients with retinoblastoma and association with phenotypic expression. Hum Mutat. 2005; 26(5): 437-445. https://doi.org/10.1002/humu.20234.Albrecht P., Ansperger-Rescher B., Schuler A., Zeschnigk M., Gallie B., Lohmann D. R. Spectrum of gross deletions and insertions in the RB1 gene in patients with retinoblastoma and association with phenotypic expression. Hum Mutat. 2005; 26(5): 437-445. https://doi.org/10.1002/humu.20234.Houdayer C., Gauthier-Villars M., Lauge A., Pages-Berhouet S., Dehainault C., Caux-Moncoutier V. et al. Comprehensive screening for constitutional RB1 mutations by DHPLC and QMPSF. Hum. Mutat. 2004; 23 (2): 193-202. https://doi.org/10.1002/humu.10303.Houdayer C., Gauthier-Villars M., Lauge A., Pages-Berhouet S., Dehainault C., Caux-Moncoutier V. et al. Comprehensive screening for constitutional RB1 mutations by DHPLC and QMPSF. Hum. Mutat. 2004; 23 (2): 193-202. https://doi.org/10.1002/humu.10303.Mitter D., Ullmann R., Muradyan A., Klein-Hitpass L., Kanber, D, Ounap, K, et al. Genotype-phenotype correlations in patients with retinoblastoma andinterstitial 13q deletions. Eur J Hum Genet. 2011; 19 (9): 947-958. https://doi.org/10.1038/ejhg.2011.58Mitter D., Ullmann R., Muradyan A., Klein-Hitpass L., Kanber, D, Ounap, K, et al. Genotype-phenotype correlations in patients with retinoblastoma andinterstitial 13q deletions. Eur J Hum Genet. 2011; 19 (9): 947-958. https://doi.org/10.1038/ejhg.2011.58Rimoin, A. W, Walker C. L, Chitale R. A, Hamza H. S, Vince, A, Gardovska, D. et al. Variation in clinical presentation of childhood group a streptococcalpharyngitis in four countries. J Trop Pediatr. 2008; 54 (5): 308-312. https://doi.org/10.1093/tropej/fmm122.Rimoin, A. W, Walker C. L, Chitale R. A, Hamza H. S, Vince, A, Gardovska, D. et al. Variation in clinical presentation of childhood group a streptococcalpharyngitis in four countries. J Trop Pediatr. 2008; 54 (5): 308-312. https://doi.org/10.1093/tropej/fmm122.Castera L., Dehainault C., Michaux D., Lumbroso-Le Rouic L., Aertsh I., Doz, F.,et al. (2013). Fine mapping of whole RB1 gene deletions in retinoblastomapatients con rms PCDH8 as a candidate gene for psychomotor delay. Eur. J.Hum. Genet. 2013; 21(4): 460-464. https://doi.org/10.1038/ejhg.2012.186ejhg2012186.Castera L., Dehainault C., Michaux D., Lumbroso-Le Rouic L., Aertsh I., Doz, F.,et al. (2013). Fine mapping of whole RB1 gene deletions in retinoblastomapatients con rms PCDH8 as a candidate gene for psychomotor delay. Eur. J.Hum. Genet. 2013; 21(4): 460-464. https://doi.org/10.1038/ejhg.2012.186ejhg2012186.Lan X., Xu W., Tang X., Ye H., Song X., Lin L.et al. Spectrum of RB1 Germline Mutations and Clinical Features in Unrelated Chinese Patients With Retinoblastoma. Front Genet. 2020; 11: 142. https://doi.org/10.3389/fgene.2020.00142.Lan X., Xu W., Tang X., Ye H., Song X., Lin L.et al. Spectrum of RB1 Germline Mutations and Clinical Features in Unrelated Chinese Patients With Retinoblastoma. Front Genet. 2020; 11: 142. https://doi.org/10.3389/fgene.2020.00142.Parma D., Ferrer M., Luce L., Giliberto F., Szijan I. RB1 gene mutations in Argentine retinoblastoma patients. Implications for genetic counseling. PloS One. 2017. 12 (12), e0189736. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189736.Parma D., Ferrer M., Luce L., Giliberto F., Szijan I. RB1 gene mutations in Argentine retinoblastoma patients. Implications for genetic counseling. PloS One. 2017. 12 (12), e0189736. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189736.Chen Z., Moran K., Richards-Yutz J., Toorens E., Gerhart D., Ganguly T. et al.Enhanced sensitivity for detection of low-level germline mosaic RB1 mutations in sporadic retinoblastoma cases using deep semi-conductor sequencing. Hum Mutat. 2014; 35: 384-91. https://doi.org/10.1002/humu.22488.Chen Z., Moran K., Richards-Yutz J., Toorens E., Gerhart D., Ganguly T. et al.Enhanced sensitivity for detection of low-level germline mosaic RB1 mutations in sporadic retinoblastoma cases using deep semi-conductor sequencing. Hum Mutat. 2014; 35: 384-91. https://doi.org/10.1002/humu.22488.Алексеева Е.А., Карандашева К.О., Бпбенко О.В., Козлова В.М., Ушакова Т.Л., Казубская Т.П. и др. Соматический мозаицизм при спорадической ретинобластоме. Медицинская генетика. 2021; 20(4):9-18. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2021.04.9-18.Алексеева Е.А., Карандашева К.О., Бпбенко О.В., Козлова В.М., Ушакова Т.Л., Казубская Т.П. и др. Соматический мозаицизм при спорадической ретинобластоме. Медицинская генетика. 2021; 20(4):9-18. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2021.04.9-18.McEvoy J., Dyer M.A. Genetic and Epigenetic Discoveries in Human Retinoblastoma. CritRev Oncog. 2015; 20(3-4): 217-225. https://doi.org/10/1615/critrevoncog.2015013711.McEvoy J., Dyer M.A. Genetic and Epigenetic Discoveries in Human Retinoblastoma. CritRev Oncog. 2015; 20(3-4): 217-225. https://doi.org/10/1615/critrevoncog.2015013711.Rushlow D.E., Mol B.M., Kennett J.Y., Yee S., Pajovic S., The´riault B.L. et al. Characterisation of retinoblastomas without RB1 mutations: Genomic, gene expression, and clinical studies. Lancet Oncol. 2013; 14: 327-334. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70045-7.Rushlow D.E., Mol B.M., Kennett J.Y., Yee S., Pajovic S., The´riault B.L. et al. Characterisation of retinoblastomas without RB1 mutations: Genomic, gene expression, and clinical studies. Lancet Oncol. 2013; 14: 327-334. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70045-7.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.