medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2021.07.15-25medgen-1945Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHРеконструкция гаплотипа-основателя с мутацией c.644G>A p.(Trp215*) гена CLIC5, приводящей к ювенильной аутосомно-рецессивной глухоте (DFNB103) в ЯкутииReconstruction of the founder haplotype with mutation c.644G>A p. (Trp215*) in the CLIC5 gene, leading to juvenile autosomal recessive deafness (DFNB103) in YakutiaБарашковН. А.BarashkovN. A.barashkov2004@mail.ruБорисоваТ. В.BorisovaT. V.noemail@neicon.ruГерасимоваА. А.GerasimovaA. A.noemail@neicon.ruСоловьевА. В.SolovyevA. V.noemail@neicon.ruТерютинФ. М.TeryutinF. M.noemail@neicon.ruПшенниковаВ. Г.PshennikovaV. G.noemail@neicon.ruРомановГ. П.RomanovG. P.noemail@neicon.ruБурцеваТ. Е.BurtsevaT. E.noemail@neicon.ruФедороваС. А.FedorovaS. A.noemail@neicon.ruФГБНУ «Якутский научный центр комплексных медицинских проблем»РоссияYakut Scientific Center for Complex Medical ProblemsRussian FederationФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова»РоссияM.K. Ammosov North-Eastern Federal UniversityRussian FederationФГБНУ «Якутский научный центр комплексных медицинских проблем»; ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова»РоссияYakut Scientific Center for Complex Medical Problems; M.K. Ammosov North-Eastern Federal UniversityRussian Federation2021281020212071525Copyright © Барашков Н.А., Борисова Т.В., Герасимова А.А., Соловьев А.В., Терютин Ф.М., Пшенникова В.Г., Романов Г.П., Бурцева Т.Е., Федорова С.А., 20212021Барашков Н.А., Борисова Т.В., Герасимова А.А., Соловьев А.В., Терютин Ф.М., Пшенникова В.Г., Романов Г.П., Бурцева Т.Е., Федорова С.А.Barashkov N.A., Borisova T.V., Gerasimova A.A., Solovyev A.V., Teryutin F.M., Pshennikova V.G., Romanov G.P., Burtseva T.E., Fedorova S.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/1945

Ранее методом полноэкзомного секвенирования (WES) в Якутии была выявлена генетическая причина ювенильной аутосомно-рецессивной глухоты (DFNB103, OMIM 616042), обусловленной нонсенс-вариантом c.644G>A p.(Trp215*) гена CLIC5. В настоящей работе приводятся результаты анализа частоты гетерозиготного носительства c.644G>A p.(Trp215*) у 512 взрослых индивидов без признаков нарушения слуха из 8 популяций Восточной Сибири (русские, русские старожилы, якуты, эвенки, эвены, долганы, юкагиры и чукчи). С наибольшей частотой гетерозиготного носительства данная мутация обнаружена в популяции юкагиров (3,2%), с промежуточными частотами у эвенов (1,4%) и эвенков (1,4%), с наименьшей у якутов (0,8%). Мутация отсутствовала у русских (в том числе среди старожилов), долган и чукчей. Проведен анализ гаплотипов, реконструированных в результате генотипирования ~730000 SNP-маркеров у 18 пациентов с DFNB103 различного этнического происхождения (тунгусо-манчжурская группа - эвены и эвенки, тюркская группа - якуты), гомозиготных по мутации c.644G>A p.(Trp215*) и 83 индивидов без данной мутации. У всех 18 человек с гомозиготным вариантом c.644G>A p.(Trp215*) выявлены различные по длине блоки гомозиготности на хромосоме 6, отсутствовавшие у лиц без данной мутации. Все блоки перекрывались в одной области, протяженностью 785,5 т.п.н. (224 SNP), что свидетельствует в пользу гипотезы о едином происхождении мутации c.644G>A p.(Trp215*). Оценка возраста гаплотипов, несущих c.644G>A p.(Trp215*), показала, что экспансия мутантных хромосом могла начаться в позднем неолите (бронзовый или ранний железный век), и, вероятнее всего, не в тюркской, а в тунгусо-язычной, или даже в уральской или палеоазиатской среде. Полученные данные свидетельствуют об актуальности таргетного анализа мутации c.644G>A p.(Trp215*) гена CLIC5 в целевых группах пациентов, среди автохтонного населения Сибири и Восточной Азии, а также, возможно, в популяциях арктического побережья Евразии и Северной Америки.

Earlier, in Yakutia, using whole exome sequencing (WES) the genetic cause of juvenile autosomal recessive deafness (DFNB103, OMIM 616042), caused by the nonsense variant c.644G>A p.(Trp215*) of the CLIC5 gene, was identified. This work presents the results of the analysis of the carrier frequency of the variant c.644G>A p.(Trp215*) in 512 adult individuals without hearing impairment from 8 populations of Eastern Siberia (Russians, Russian old-timers, Yakuts, Evenks, Evens, Dolgans, Yukaghirs and Chukchi). With the highest carrier frequency this mutation was found in the Yukaghir population (3.2%), with intermediate carrier frequencies in Evens (1.4%) and Evenks (1.4%), with the lowest carrier frequency in Yakuts (0.8%) and was absent in Russians (including Russian old-timers), Dolgans and Chukchi. The analysis of haplotypes obtained as a result of genotyping of ~ 730,000 SNP-markers was carried out in 18 patients of various ethnic origins (Evens, Evenks, and Yakuts) homozygous for the c.644G>A p.(Trp215*) mutation, and 83 individuals without this mutation. All 18 individuals with the homozygous variant c.644G>A p.(Trp215*) showed homozygosity blocks of different lengths on chromosome 6, which were absent in the control group. All blocks overlapped in one region, 785.5 kb in length (224 SNP), which is evidence in favor of a single origin of the c.644G>A p.(Trp215*) mutation. Estimation of the age of c.644G>A-haplotypes showed that the expansion of mutant chromosomes could begin in the Late Neolith period (Bronze or Early Iron Age), and most likely not in the Turkic peoples, but in the Tungus-speaking, Ural-speaking, or even in paleoasians peoples. The data obtained indicate the relevance of the targeted analysis of the c.644G>A p. (Trp215*) mutation of the CLIC5 gene in the target groups of patients, among the indigenous population of Siberia and East Asia, and possibly among the populations of the Arctic coast of Eurasia and North America.

ювенильная аутосомно-рецессивная глухотаDFNB103мутация c 644G>A p (Trp215*)ген CLIC5эвеныэвенкиякутыюкагирыэффект основателяВосточная Сибирьjuvenile autosomal recessive deafnessCLIC5 geneYukaghirsEvensYakutsfounder effectEastern SiberiaDFNB103variant c644G&gtReferencesПшенникова В.Г., Романов Г.П., Николаева Т.М., Терютин Ф.М., Борисова Т.В., Комарьков И.Ф. и др. Новая нонсенс-мутация с.1121G>A (p.Trp374*) гена CLIC5 - основная причина ювенильной аутосомно-рецессивной формы глухоты (DFNB103), очаги накопления которой обнаружены в арктических районах Якутии. Медицинская генетика. 2019; 18(10):36-48. doi: 10.25557/2073-7998.2019.10.36-48Пшенникова В.Г., Романов Г.П., Николаева Т.М., Терютин Ф.М., Борисова Т.В., Комарьков И.Ф. и др. Новая нонсенс-мутация с.1121G>A (p.Trp374*) гена CLIC5 - основная причина ювенильной аутосомно-рецессивной формы глухоты (DFNB103), очаги накопления которой обнаружены в арктических районах Якутии. Медицинская генетика. 2019; 18(10):36-48. doi: 10.25557/2073-7998.2019.10.36-48Seco C.Z., Oonk A.M., Domínguez-Ruiz M., Draaisma J.M., Gandía M., Oostrik J. et al. Progressive hearing loss and vestibular dysfunction caused by a homozygous nonsense mutation in CLIC5. Eur J Hum Genet. 2015; 23(2):189-194. doi: 10.1038/ejhg.2014.83Seco C.Z., Oonk A.M., Domínguez-Ruiz M., Draaisma J.M., Gandía M., Oostrik J. et al. Progressive hearing loss and vestibular dysfunction caused by a homozygous nonsense mutation in CLIC5. Eur J Hum Genet. 2015; 23(2):189-194. doi: 10.1038/ejhg.2014.83Wonkam-Tingang E., Schrauwen I., Esoh K.K., Bharadwaj T. Nouel-Saied L.M. Acharya A., et al. Bi-Allelic Novel Variants in CLIC5 Identified in a Cameroonian Multiplex Family with Non-Syndromic Hearing Impairment. Genes. 2020; 11(11):1249. doi.org/10.3390/genes11111249Wonkam-Tingang E., Schrauwen I., Esoh K.K., Bharadwaj T. Nouel-Saied L.M. Acharya A., et al. Bi-Allelic Novel Variants in CLIC5 Identified in a Cameroonian Multiplex Family with Non-Syndromic Hearing Impairment. Genes. 2020; 11(11):1249. doi.org/10.3390/genes11111249Долгих Б.О. Родовой и племенной состав народов Сибири в XVII в. M.; АН СССР. 1960:622.Долгих Б.О. Родовой и племенной состав народов Сибири в XVII в. M.; АН СССР. 1960:622.Долгих Б.О. Происхождение долган. Сибирский этнографический сборник. M.; АН СССР. 1963; 5:622.Долгих Б.О. Происхождение долган. Сибирский этнографический сборник. M.; АН СССР. 1963; 5:622.Иохельсон В.И. Материалы по изучению юкагирского языка и фольклора, собранные в Колымском округе В.И. Иохельсоном. СПб; Типография Императорской Академии наук. 1900:272.Иохельсон В.И. Материалы по изучению юкагирского языка и фольклора, собранные в Колымском округе В.И. Иохельсоном. СПб; Типография Императорской Академии наук. 1900:272.Левин М.Г. Основные итоги и очередные задачи антропологического изучения Сибири в связи с этногенетическими исследованиями. Вопросы истории Сибири и Дальнего Востока. Новосибирск; Изд-во Сибирского отделения АН СССР. 1961:41-51.Левин М.Г. Основные итоги и очередные задачи антропологического изучения Сибири в связи с этногенетическими исследованиями. Вопросы истории Сибири и Дальнего Востока. Новосибирск; Изд-во Сибирского отделения АН СССР. 1961:41-51.Туголуков В.А. Этнические корни тунгусов. Этногенез народов Севера. M.; Наука. 1980:152-177.Туголуков В.А. Этнические корни тунгусов. Этногенез народов Севера. M.; Наука. 1980:152-177.Хлобыстин Л.П. Новое о древнем населении Таймыра. Происхождение аборигенов Сибири и их языков. Томск; Изд-во Томского госуниверситета. 1969:141-143.Хлобыстин Л.П. Новое о древнем населении Таймыра. Происхождение аборигенов Сибири и их языков. Томск; Изд-во Томского госуниверситета. 1969:141-143.Фишер И.Э. Сибирская история с самого открытия Сибири до завоевания сий земли Российским оружием. СПб; Имперская академия наук. 1774:632.Фишер И.Э. Сибирская история с самого открытия Сибири до завоевания сий земли Российским оружием. СПб; Имперская академия наук. 1774:632.Бунак В.В. Происхождение и этническая история русского народа по антропологическим данным. М.; Наука. 1965.Бунак В.В. Происхождение и этническая история русского народа по антропологическим данным. М.; Наука. 1965.Гоголев А.И. Этническая история народов Якутии (до начала XX века). Якутск; Изд-во ЯГУ. 2004:103.Гоголев А.И. Этническая история народов Якутии (до начала XX века). Якутск; Изд-во ЯГУ. 2004:103.Bengtsson B.O., Thompson G. Measuring the strength of associations between HLA antigens and diseases. Tissue Antigens. 1981; 18:356-363. doi: 10.1111/j.1399-0039.1981.tb01404.xBengtsson B.O., Thompson G. Measuring the strength of associations between HLA antigens and diseases. Tissue Antigens. 1981; 18:356-363. doi: 10.1111/j.1399-0039.1981.tb01404.xReeve J.P., Rannala B. DMLE+: Bayesian linkage disequilibrium gene mapping. Bioinform. 2002; 18:894-895. doi: 10.1093/bioinformatics/18.6.894Reeve J.P., Rannala B. DMLE+: Bayesian linkage disequilibrium gene mapping. Bioinform. 2002; 18:894-895. doi: 10.1093/bioinformatics/18.6.894Федорова С.А. Генетические портреты народов Республики Саха (Якутия): анализ линий митохондриальной ДНК и Y-хромосомы. Якутск; Изд. ЯНЦ СО РАН. 2008:235.Федорова С.А. Генетические портреты народов Республики Саха (Якутия): анализ линий митохондриальной ДНК и Y-хромосомы. Якутск; Изд. ЯНЦ СО РАН. 2008:235.Fedorova S.A., Reidla M., Metspalu E., Metspalu M., Rootsi S., Tambets K., et al. Autosomal and uniparental portraits of the native populations of Sakha (Yakutia): implications for the peopling of Northeast Eurasia. BMC evolutionary biology. 2013; 13:127. doi: 10.1186/1471-2148-13-127Fedorova S.A., Reidla M., Metspalu E., Metspalu M., Rootsi S., Tambets K., et al. Autosomal and uniparental portraits of the native populations of Sakha (Yakutia): implications for the peopling of Northeast Eurasia. BMC evolutionary biology. 2013; 13:127. doi: 10.1186/1471-2148-13-127Ilumäe A.M., Reidla M., Chukhryaeva M., Järve M., Post H., Karmin M., et al. Human Y Chromosome Haplogroup N: A Non-trivial Time-Resolved Phylogeography that Cuts across Language Families. Am J Hum Genet. 2016; 99(1):163-173. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.5.25Ilumäe A.M., Reidla M., Chukhryaeva M., Järve M., Post H., Karmin M., et al. Human Y Chromosome Haplogroup N: A Non-trivial Time-Resolved Phylogeography that Cuts across Language Families. Am J Hum Genet. 2016; 99(1):163-173. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.5.25Набиуллина Э.С. Итоги Всероссийской переписи населения 2010 года: в 11 томах: официальное издание. M.; Федеральная служба гос. статистики. Статистика России. 2012:30.Набиуллина Э.С. Итоги Всероссийской переписи населения 2010 года: в 11 томах: официальное издание. M.; Федеральная служба гос. статистики. Статистика России. 2012:30.Гоголев З.В., Гурвич И.С., Золотарева И.М., Жорницкая М.Я. Юкагиры: историко-этнографический очерк. Новосибирск. Наука. 1975:244.Гоголев З.В., Гурвич И.С., Золотарева И.М., Жорницкая М.Я. Юкагиры: историко-этнографический очерк. Новосибирск. Наука. 1975:244.Гурвич И.С. Этническая история Северо-Востока Сибири. Труды Института этнографии. М.; Наука. 1966;89:272.Гурвич И.С. Этническая история Северо-Востока Сибири. Труды Института этнографии. М.; Наука. 1966;89:272.Barashkov N.A., Dzhemileva L.U., Fedorova S.A., Teryutin F.M., Posukh O.L., Fedotova E.E., et al. Autosomal recessive deafness 1A (DFNB1A) in Yakut population isolate in Eastern Siberia: extensive accumulation of the splice site mutation IVS1+1G>A in GJB2 gene as a result of founder effect. J Hum Genet. 2011; 56(9):631-639. doi: 10.1038/jhg.2011.72Barashkov N.A., Dzhemileva L.U., Fedorova S.A., Teryutin F.M., Posukh O.L., Fedotova E.E., et al. Autosomal recessive deafness 1A (DFNB1A) in Yakut population isolate in Eastern Siberia: extensive accumulation of the splice site mutation IVS1+1G>A in GJB2 gene as a result of founder effect. J Hum Genet. 2011; 56(9):631-639. doi: 10.1038/jhg.2011.72Соловьев А.В., Барашков Н.А., Бады-Хоо М.С., Посух О.Л., Пшенникова В.Г., Терютин Ф.М., и др. Реконструкция SNP-гаплотипов с мутацией c.-23+1G>A гена GJB2 человека в некоторых популяциях Евразии. Генетика. 2017; 53(8):988-993. doi: 10.7868/S0016675817080094Соловьев А.В., Барашков Н.А., Бады-Хоо М.С., Посух О.Л., Пшенникова В.Г., Терютин Ф.М., и др. Реконструкция SNP-гаплотипов с мутацией c.-23+1G>A гена GJB2 человека в некоторых популяциях Евразии. Генетика. 2017; 53(8):988-993. doi: 10.7868/S0016675817080094Осаковский В.Л., Шатунов А.Ю., Голдьфарб Л.Г., Платонов Ф.А. Оценка возраста мутантной хромосомы по гену SCA1 в якутской популяции. Якутский медицинский журнал. 2004; 2:63.Осаковский В.Л., Шатунов А.Ю., Голдьфарб Л.Г., Платонов Ф.А. Оценка возраста мутантной хромосомы по гену SCA1 в якутской популяции. Якутский медицинский журнал. 2004; 2:63.Maksimova N., Hara K., Miyashia A., Nikolaeva I., Shiga A., Nogovicina A., et al. Clinical, molecular and histopathological features of short stature syndrome with novel CUL7 mutation in Yakuts: new population isolate in Asia. J Med Genet. 2007; 44:772-778. doi: 10.1136/jmg.2007.51979Maksimova N., Hara K., Miyashia A., Nikolaeva I., Shiga A., Nogovicina A., et al. Clinical, molecular and histopathological features of short stature syndrome with novel CUL7 mutation in Yakuts: new population isolate in Asia. J Med Genet. 2007; 44:772-778. doi: 10.1136/jmg.2007.51979Maksimova N., Hara K., Nikolaeva I., Chun-Feng T., Usui T., Takagi M., et al. Neuroblastoma amplified sequence gene is associated with a novel short stature syndrome characterized by optic nerve atrophy and Pelger-Huët anomaly. J Med Genet. 2010; 47:538-548. doi: 10.1136/jmg.2009.74815Maksimova N., Hara K., Nikolaeva I., Chun-Feng T., Usui T., Takagi M., et al. Neuroblastoma amplified sequence gene is associated with a novel short stature syndrome characterized by optic nerve atrophy and Pelger-Huët anomaly. J Med Genet. 2010; 47:538-548. doi: 10.1136/jmg.2009.74815Barashkov N.A., Konovalov F.A., Borisova T.V., Teryutin F.M., Solovyev A.V., Pshennikova V.G., et al. Autosomal recessive cataract (CTRCT18) in the Yakut population isolate of Eastern Siberia: a novel founder variant in the FYCO1 gene. European Journal of Human Genetics. 2021. doi: 10.1038/s41431-021-00833-wBarashkov N.A., Konovalov F.A., Borisova T.V., Teryutin F.M., Solovyev A.V., Pshennikova V.G., et al. Autosomal recessive cataract (CTRCT18) in the Yakut population isolate of Eastern Siberia: a novel founder variant in the FYCO1 gene. European Journal of Human Genetics. 2021. doi: 10.1038/s41431-021-00833-wГалеева Н.М., Воевода М.И., Спиридонова М.Г., Степанов В.А., Поляков А.В. Популяционная частота и возраст мутации с.806С>T в гене CYB5R3 являющейся причиной наследственной метгемоглобинемии первого типа в Якутии. Генетика. 2013; 49(4):523-530. doi: 10.7868/S0016675813030065Галеева Н.М., Воевода М.И., Спиридонова М.Г., Степанов В.А., Поляков А.В. Популяционная частота и возраст мутации с.806С>T в гене CYB5R3 являющейся причиной наследственной метгемоглобинемии первого типа в Якутии. Генетика. 2013; 49(4):523-530. doi: 10.7868/S0016675813030065Степанова С.В. Генетическая вариабельность локуса миотонинпротеинкиназы в якутской популяции.: автореферат дис… кандидата биологических наук: 03.02.07 - генетика / Степанова Светлана Кимовна [Место защиты: Науч.-исслед. ин-т медицинской генетики Федеральный исследовательский медицинский центр] - Томск. 2015:23.Степанова С.В. Генетическая вариабельность локуса миотонинпротеинкиназы в якутской популяции.: автореферат дис… кандидата биологических наук: 03.02.07 - генетика / Степанова Светлана Кимовна [Место защиты: Науч.-исслед. ин-т медицинской генетики Федеральный исследовательский медицинский центр] - Томск. 2015:23.Куртанов Х.А. Окулофарингеальная миодистрофия и вариабельность локуса ОФМД в популяциях Якутии.: автореферат дис… кандидата медицинских наук: 03.02.07 - генетика / Куртанов Харитон Алексеевич [Место защиты: Науч.-исслед. ин-т медицинской генетики Федеральный исследовательский медицинский центр] - Томск. 2015:23.Куртанов Х.А. Окулофарингеальная миодистрофия и вариабельность локуса ОФМД в популяциях Якутии.: автореферат дис… кандидата медицинских наук: 03.02.07 - генетика / Куртанов Харитон Алексеевич [Место защиты: Науч.-исслед. ин-т медицинской генетики Федеральный исследовательский медицинский центр] - Томск. 2015:23.Пузырев В.П., Максимова Н.Р. Наследственные болезни у якутов. Генетика. 2008; 44(10):1317-1384.Пузырев В.П., Максимова Н.Р. Наследственные болезни у якутов. Генетика. 2008; 44(10):1317-1384.Максимова Н.Р., Ноговицына А.Н., Куртанов Х.А., Алексеева Е.И. Популяционная частота и возраст мутации G5741→A в гене NBAS, являющейся причиной SOPH-синдрома в Республике Саха (Якутия). Генетика. 2016; 52(10):1194-1201. doi: 10.7868/S0016675816090101Максимова Н.Р., Ноговицына А.Н., Куртанов Х.А., Алексеева Е.И. Популяционная частота и возраст мутации G5741→A в гене NBAS, являющейся причиной SOPH-синдрома в Республике Саха (Якутия). Генетика. 2016; 52(10):1194-1201. doi: 10.7868/S0016675816090101Lunkes A., Goldfarb L.G., Platonov F.A., Alexeev V.P., Duenas-Barajas E., Gajdusek D.C., et al. Autosomal dominant spinoserebellar ataxia (SCA) in Siberian founder population: assignment to the SCA1 locus. Experimental Neurology. 1994; 126:310-312. doi: 10.1006/exnr.1994.1070Lunkes A., Goldfarb L.G., Platonov F.A., Alexeev V.P., Duenas-Barajas E., Gajdusek D.C., et al. Autosomal dominant spinoserebellar ataxia (SCA) in Siberian founder population: assignment to the SCA1 locus. Experimental Neurology. 1994; 126:310-312. doi: 10.1006/exnr.1994.1070Kondo H., Maksimova N., Otomo T., Kato H., Imai A., Asano Y., et al. Mutation in VPS33A affects metabolism of glycosaminoglycans: a new type of mucopolysaccharidosis with severe systemic symptoms. Hum Mol Genet. 2017; 26(1):173-183. doi: 10.1093/hmg/ddw377Kondo H., Maksimova N., Otomo T., Kato H., Imai A., Asano Y., et al. Mutation in VPS33A affects metabolism of glycosaminoglycans: a new type of mucopolysaccharidosis with severe systemic symptoms. Hum Mol Genet. 2017; 26(1):173-183. doi: 10.1093/hmg/ddw377Алексеев А.Н. Древняя Якутия. Неолит и эпоха бронзы. Новосибирск; Изд-во Института археологии и этнографии СО РАН. 1996:143.Алексеев А.Н. Древняя Якутия. Неолит и эпоха бронзы. Новосибирск; Изд-во Института археологии и этнографии СО РАН. 1996:143.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.