medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2021.07.3-14medgen-1944Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHБиохимическая и молекулярно-генетическая характеристика 16 пациентов с пропионовой ацидемиейBiochemical and genetic characterization of 16 patients with propionic acidemiaГалушкинА. С.GalushkinA. S.labnbo@yandex.ruПырковаЕ. Ю.PyrkovaE. Y.noemail@neicon.ruКуркинаМ. В.KurkinaM. V.noemail@neicon.ruМихайловаС. В.MihajlovaS. V.noemail@neicon.ruВоронцоваВ. П.VorontsovaV. P.noemail@neicon.ruГрибовД. И.GribovD. I.noemail@neicon.ruЗаживихинаМ. В.ZazhivihinaM. V.noemail@neicon.ruСлатецкаяА. Н.SlatetskajaA. N.noemail@neicon.ruКакаулинаВ. С.KakaulinaV. S.noemail@neicon.ruПечатниковаН. Л.PechatnikovaN. L.noemail@neicon.ruПоляковаН. А.PoljakovaN. A.noemail@neicon.ruВаргаН. Д.VargaN. D.noemail@neicon.ruЖуковаЕ. Г.ZhukovaE. G.noemail@neicon.ruБайдаковаГ. В.BajdakovaG. V.noemail@neicon.ruБычковИ. О.BychkovI. O.noemail@neicon.ruБарановаП. В.BaranovaP. V.noemail@neicon.ruИткисЮ. С.ItkisY. S.noemail@neicon.ruЛаршинаЕ. А.LarshinaE. A.noemail@neicon.ruКрыловаТ. Д.KrylovaT. D.noemail@neicon.ruЗахароваЕ. Ю.ZakharovaE. Y.noemail@neicon.ruФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»РоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian FederationОбособленное структурное подразделение «Российская детская клиническая больница» ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияThe Russian Children`s Clinical HospitalRussian FederationГБУЗ г.Москвы «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы»; Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя ЛукиРоссияMorozov Children’s Municipal Clinical Hospital of the Moscow City Health Department; Svt. Luka’s institute of Child Neurology and EpilepsyRussian FederationГБУЗ г.Москвы «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы»РоссияMorozov Children’s Municipal Clinical Hospital of the Moscow City Health DepartmentRussian FederationКГБУЗ «Красноярский краевой медико-генетический центр»РоссияKrasnoyarsk Regional Center of Medical GeneticsRussian FederationОбластная детская клиническая больницаРоссияRegional Clinical Children’s HospitalRussian Federation202128102021207314Copyright © Галушкин А.С., Пыркова Е.Ю., Куркина М.В., Михайлова С.В., Воронцова В.П., Грибов Д.И., Заживихина М.В., Слатецкая А.Н., Какаулина В.С., Печатникова Н.Л., Полякова Н.А., Варга Н.Д., Жукова Е.Г., Байдакова Г.В., Бычков И.О., Баранова П.В., Иткис Ю.С., Ларшина Е.А., Крылова Т.Д., Захарова Е.Ю., 20212021Галушкин А.С., Пыркова Е.Ю., Куркина М.В., Михайлова С.В., Воронцова В.П., Грибов Д.И., Заживихина М.В., Слатецкая А.Н., Какаулина В.С., Печатникова Н.Л., Полякова Н.А., Варга Н.Д., Жукова Е.Г., Байдакова Г.В., Бычков И.О., Баранова П.В., Иткис Ю.С., Ларшина Е.А., Крылова Т.Д., Захарова Е.Ю.Galushkin A.S., Pyrkova E.Y., Kurkina M.V., Mihajlova S.V., Vorontsova V.P., Gribov D.I., Zazhivihina M.V., Slatetskaja A.N., Kakaulina V.S., Pechatnikova N.L., Poljakova N.A., Varga N.D., Zhukova E.G., Bajdakova G.V., Bychkov I.O., Baranova P.V., Itkis Y.S., Larshina E.A., Krylova T.D., Zakharova E.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/1944

Пропионовая ацидемия (ПА) - редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, относится к «классическим», т.е. наиболее часто диагностируемым органическим ацидемиям. В данной работе представлена биохимическая и молекулярно-генетическая характеристика 16 пациентов с ПА, выявленных в Российской Федерации. У большинства обследованных пациентов первые симптомы проявились в первые месяцы жизни, наиболее частые из них: нарушения вскармливания, судороги, мышечная гипотония, угнетение сознания. При биохимическом исследовании (ГХ-МС и МС/МС) у пациентов было выявлено повышение концентрации 3-гидроксипропионой кислоты, метилцитрата, пропионилглицина, C3, глицина, которые являются патогномоничными маркерами этой патологии. В результате молекулярно-генетического анализа в генах PCCA и PCCB было выявлено 6 неописанных ранее вариантов нуклеотидной последовательности (4 варианта в гене PCCA, 2 - в гене PCCB), один из которых (PCCB: c.655-2A>G) имеет высокую частоту (17,2%, 5/29 мутантных аллелей генов PCCA и PCCB) в исследуемой выборке. Локализация миссенс-вариантов и их влияние на структуру белка были продемонстрированы на 3D-модели фермента пропионил-КоА-карбоксилазы. Выявленным вариантам были присвоены критерии патогенности в соответствии с рекомендациями American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG).

Propionic acidemia is a rare autosomal recessive metabolic disorder, characterized as classic organic acidemia. The article represents biochemical and molecular characterization of 16 patients diagnosed with propionic acidemia in Russia. Symptoms appeared during the first months after birth in most cases. Poor feeding, seizures, hypotonia, lethargy were the most frequent symptoms. Biochemical tests (GC-MS and MS/MS) showed elevated 3-hydroxypropionic acid, methylcitrate, propionylglycine, C3 in patients blood. Six undescribed earlier variants were found as a result of PCCA & PCCB (4 variants - PCCA, 2 - PCCB) genes DNA-tests. Variant c.655-2A>G in PCCB is the most frequent in this group (17.2%). Localization of missense variants and their effect on protein was demonstrated using propionyl-CoA carboxylase 3D model. New variants were classified according to the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) guidelines.

пропионовая ацидемиябиохимиягены PCCAPCCBpropionic acidemiabiochemistryPCCAPCCBReferencesНовиков П.В., Николаева Е.А., Боровик Т.Э. и др. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по оказанию медицинской помощи больным пропионовой ацидемией, 2013, 24 с. http://www.rare-diseases.ru/images/Article/science-base/acidemiya.pdfНовиков П.В., Николаева Е.А., Боровик Т.Э. и др. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по оказанию медицинской помощи больным пропионовой ацидемией, 2013, 24 с. http://www.rare-diseases.ru/images/Article/science-base/acidemiya.pdfDeodato F., Boenzi S., Santorelli F.M. et al. (2006, May). Methylmalonic and propionic aciduria. American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics 2006;142(2): 104-112.Deodato F., Boenzi S., Santorelli F.M. et al. (2006, May). Methylmalonic and propionic aciduria. American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics 2006;142(2): 104-112.Sass J.O., Hofmann M., Skladal D. et al. Propionic acidemia revisited: a workshop report. Clinical pediatrics 2004;43(9):837-843.Sass J.O., Hofmann M., Skladal D. et al. Propionic acidemia revisited: a workshop report. Clinical pediatrics 2004;43(9):837-843.Kraus J.P., Spector E., Venezia S. et al. Mutation analysis in 54 propionic acidemia patients. Journal of Inherited Metabolic Disease: Official Journal of the Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism 2012;35(1):51-63.Kraus J.P., Spector E., Venezia S. et al. Mutation analysis in 54 propionic acidemia patients. Journal of Inherited Metabolic Disease: Official Journal of the Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism 2012;35(1):51-63.Tahara T., Kraus J.P., Ohura T. et al. Three independent mutations in the same exon of the PCCB gene: Differences between Caucasian and Japanese propionic acidaemia. Journal of inherited metabolic disease 1993;16(2):353-360.Tahara T., Kraus J.P., Ohura T. et al. Three independent mutations in the same exon of the PCCB gene: Differences between Caucasian and Japanese propionic acidaemia. Journal of inherited metabolic disease 1993;16(2):353-360.http://www.hgmd.cf.ac.uk/http://www.hgmd.cf.ac.uk/Villani G.R., Gallo G., Scolamiero E. et al. «Classical organic acidurias»: diagnosis and pathogenesis. Clin Exp Med 2017;17(3):305-323.Villani G.R., Gallo G., Scolamiero E. et al. «Classical organic acidurias»: diagnosis and pathogenesis. Clin Exp Med 2017;17(3):305-323.Фоминых Л.Д., Соловьева Г.В., Вязникова М.Л. и др. Пропионовая ацидурия у ребенка в возрасте 5 месяцев. Педиатрическая фармакология 2014;11(1):52-54.Фоминых Л.Д., Соловьева Г.В., Вязникова М.Л. и др. Пропионовая ацидурия у ребенка в возрасте 5 месяцев. Педиатрическая фармакология 2014;11(1):52-54.Filipowicz H.R., Ernst S.L., Ashurst C.L. et al. Metabolic changes associated with hyperammonemia in patients with propionic acidemia. Molecular genetics and metabolism 2006;88(2):123-130.Filipowicz H.R., Ernst S.L., Ashurst C.L. et al. Metabolic changes associated with hyperammonemia in patients with propionic acidemia. Molecular genetics and metabolism 2006;88(2):123-130.Kuhara T., Ohse M., Inoue Y. et al. Gas chromatographic-mass spectrometric newborn screening for propionic acidaemia by targeting methylcitrate in dried filter-paper urine samples. Journal of inherited metabolic disease 2002;25(2):98-106.Kuhara T., Ohse M., Inoue Y. et al. Gas chromatographic-mass spectrometric newborn screening for propionic acidaemia by targeting methylcitrate in dried filter-paper urine samples. Journal of inherited metabolic disease 2002;25(2):98-106.Алексеева С.Н., Сухомясова А.Л., Софронова Г.И. и др. Клинический случай пропионовой ацидемии. Якутский медицинский журнал 2018;3(63):99-101.Алексеева С.Н., Сухомясова А.Л., Софронова Г.И. и др. Клинический случай пропионовой ацидемии. Якутский медицинский журнал 2018;3(63):99-101.Куркина М.В., Байдакова Г.В., Захарова Е.Ю. Молекулярно-генетическая и биохимическая характеристика изолированной метилмалоновой ацидурии у российских пациентов. Медицинская генетика 2016;15(9):17-28.Куркина М.В., Байдакова Г.В., Захарова Е.Ю. Молекулярно-генетическая и биохимическая характеристика изолированной метилмалоновой ацидурии у российских пациентов. Медицинская генетика 2016;15(9):17-28.Perez B., Desviat L.R., Rodrıguez-Pombo P. et al. Propionic acidemia: identification of twenty-four novel mutations in Europe and North America. Molecular genetics and metabolism 2003;78(1): 59-67.Perez B., Desviat L.R., Rodrıguez-Pombo P. et al. Propionic acidemia: identification of twenty-four novel mutations in Europe and North America. Molecular genetics and metabolism 2003;78(1): 59-67.https://varnomen.hgvs.org/https://varnomen.hgvs.org/https://mutalyzer.nl/https://mutalyzer.nl/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/https://www.genomnis.com/access-hsfhttps://www.genomnis.com/access-hsfhttp://provean.jcvi.org/index.phphttp://provean.jcvi.org/index.phphttp://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/http://www.mutationtaster.org/http://www.mutationtaster.org/https://gnomad.broadinstitute.org/https://gnomad.broadinstitute.org/Lefevere M.F., Verhaeghe B.J., Declerck D.H. et al. Metabolic Profiling of Urinary Organic Acids by Single and Multicolumn Capillary Gas Chromatography. Journal of Chromatographic Science 1989;27(1):23-29.Lefevere M.F., Verhaeghe B.J., Declerck D.H. et al. Metabolic Profiling of Urinary Organic Acids by Single and Multicolumn Capillary Gas Chromatography. Journal of Chromatographic Science 1989;27(1):23-29.Cappuccio G., Atwal P.S., Donti T.R. et al. Expansion of the phenotypic spectrum of propionic acidemia with isolated elevated propionylcarnitine. JIMD Reports 2016;35:33-37.Cappuccio G., Atwal P.S., Donti T.R. et al. Expansion of the phenotypic spectrum of propionic acidemia with isolated elevated propionylcarnitine. JIMD Reports 2016;35:33-37.Huang C., Sadre-Bazzaz K., Shen Y. et al. Crystal structure of the α6β6holoenzyme of propionyl-coenzyme A carboxylase. Nature 2010;466:1001-1005.Huang C., Sadre-Bazzaz K., Shen Y. et al. Crystal structure of the α6β6holoenzyme of propionyl-coenzyme A carboxylase. Nature 2010;466:1001-1005.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.