medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2021.05.41-47medgen-1911Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHОсобенности спектра мутаций при болезни Краббе в Российской ФедерацииKrabbe’s Disease mutation spectrum in Russian FederationНагорновИ. О.NagornovI. O.labnbo@yandex.ruБайдаковаГ. В.BaydakovaG. V.noemail@neicon.ruЗинченкоР. А.ZinchenkoR. A.noemail@neicon.ruСайдаеваД. Х.SaydaevaD. Kh.noemail@neicon.ruГалушкинА. С.GalushkinA. S.noemail@neicon.ruНагорноваТ. С.NagornovaT. S.noemail@neicon.ruМихайловаС. В.MikhaylovaS. V.noemail@neicon.ruЗахароваЕ. Ю.ZakharovaE. Yu.noemail@neicon.ruФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»РоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian FederationГБУ «Родильный дом»РоссияMaternity Hospital, GroznyRussian FederationОбособленное структурное подразделение «Российская детская клиническая больница» ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияThe Russian Children`s Clinical HospitalRussian Federation2021040820212054147Copyright © Нагорнов И.О., Байдакова Г.В., Зинченко Р.А., Сайдаева Д.Х., Галушкин А.С., Нагорнова Т.С., Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., 20212021Нагорнов И.О., Байдакова Г.В., Зинченко Р.А., Сайдаева Д.Х., Галушкин А.С., Нагорнова Т.С., Михайлова С.В., Захарова Е.Ю.Nagornov I.O., Baydakova G.V., Zinchenko R.A., Saydaeva D.K., Galushkin A.S., Nagornova T.S., Mikhaylova S.V., Zakharova E.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/1911

Болезнь Краббе (БКр) - редкое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, входящее в группу лизосомных болезней накопления. Заболевание обусловлено мутациями в гене GALC, приводящими к дефициту фермента галактозилцерамидазы. Частота БКр оценивается как 1:100 000 живых новорожденных, хотя в некоторых странах регистрируется более высокая частота заболевания. Точная частота БКр в Российской Федерации и в ее регионах неизвестна. Мажорной мутацией, приводящей к развитию БКр, является крупная делеция затрагивающая 11-17 экзоны гена GALC c.1161+6532_polyA+9kbdel (IVS10del30kb). Доля этой мутации в европейской популяции оценивается примерно в 50% от всех мутаций. Для изучения спектра и частот мутаций гена GALC на территории РФ были обследованы пациенты из разных регионов. Частая делеция составила 54% от общего числа выявленных мутаций, что сопоставимо с данными по европейской популяции. Однако в Чеченской Республике данная мутация встречалась гораздо чаще, чем в других регионах. Среди 950 исследованных образцов было выявлено 7 гетерозиготных носителей частой мутации. Учитывая вклад других мутаций, расчётная частота БКр в республике составила 1:51237, что превышает таковую в европейской популяции. Дополнительный анализ всех найденных мутаций гена GALC позволил выявить вариант c.578T>C, p.Ile193Thr, аллельная частота которого составила 8%. Данная замена впервые была описана у пациентов из нашей выборки и встречается только при поздней инфантильной форме заболевания у русских пациентов.

Krabbe’s disease (KD) is a rare inherited autosomal recessive lysosomal storage disease. KD is caused by mutations in the GALC gene leading to deficiency of galactosylceramidase. KD oссurs in 1 per 100 000 newborns, although some countries have a higher incidence rate. The exact KD incidence in Russia is unknown. A major mutation leading to the KD development is a large deletion affecting exons 11-17 of the GALC gene с.1161+6532_polyA+9kbdel (IVS10del30kb). This mutation occurs in 50% of KD cases in the European population. Patients from different regions were studied to analyze the mutation spectrum and the incidence in the Russian population. The incidence rate of the large deletion in our study equals 54%, that is comparable with European population. However, in the Chechen Republic this mutation is much more common than in other regions. 950 samples were studied, 7 heterozygous carriers of frequent mutation were identified. Thus, the estimated KD incidence rate is 1:51237 considering other mutations, and it is higher than that in the European population. Additional analysis of all detected GALC mutations revealed a genetic variant c.578T>C, p.Ile193Thr with allelic frequency measured up 8%. This substitution was described in our selection for the first time and presented only in Russian patients with late infantile form of the disease.

болезнь КраббелейкодистрофиисфинголипидозыGALCпротяженные делециигалактозилцерамидазаCrabbe’s diseaseleukodystrophysphingolipidosisGALClarge deletionsgalactosylceramidaseReferencesНейрометаболические заболевания у детей и подростков : диагностика и подходы к лечению / С. В. Михайлова, Е. Ю. Захарова, А. С. Петрухин. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : Литтерра, 2017. - 368 с.Нейрометаболические заболевания у детей и подростков : диагностика и подходы к лечению / С. В. Михайлова, Е. Ю. Захарова, А. С. Петрухин. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : Литтерра, 2017. - 368 с.Graziano A.C., Cardile V. History, genetic, and recent advances on Krabbe disease. Gene. 2015;555(1):2-13. doi: 10.1016/j.gene.2014.09.046.Graziano A.C., Cardile V. History, genetic, and recent advances on Krabbe disease. Gene. 2015;555(1):2-13. doi: 10.1016/j.gene.2014.09.046.Online Mendelian Inheritance in Man® An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omimOnline Mendelian Inheritance in Man® An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omimOkada S., Kato T., Tanaka H., Takada K., Aramitsu Y. A case of late variant form of infantile Krabbe disease with a partial deficiency of galactocerebrosidase. Brain Dev. 1988;10(1):45-6. doi: 10.1016/s0387-7604(88)80045-7.Okada S., Kato T., Tanaka H., Takada K., Aramitsu Y. A case of late variant form of infantile Krabbe disease with a partial deficiency of galactocerebrosidase. Brain Dev. 1988;10(1):45-6. doi: 10.1016/s0387-7604(88)80045-7.Феничел Дж. М. Педиатрическая неврология: основы клинической диагностики: пер. с англ. - М.: Медицина, 2004. - 640 с.Феничел Дж. М. Педиатрическая неврология: основы клинической диагностики: пер. с англ. - М.: Медицина, 2004. - 640 с.Szymanska K., Ługowska A., Laure-Kamionowska M., Bekiesinska-Figatowska M., Gieruszczak-Białek D., Musielak M., Eichler S., Giese A.K., Rolfs A. Diagnostic difficulties in Krabbe disease: a report of two cases and review of literature. Folia Neuropathol 2012;50:346-356Szymanska K., Ługowska A., Laure-Kamionowska M., Bekiesinska-Figatowska M., Gieruszczak-Białek D., Musielak M., Eichler S., Giese A.K., Rolfs A. Diagnostic difficulties in Krabbe disease: a report of two cases and review of literature. Folia Neuropathol 2012;50:346-356Loes D.J., Peters C., Krivit W. Globoid cell leukodystrophy: distinguishing early-onset from late-onset disease using a brain MR imaging scoring method. AJNR Am J Neuroradiol. 1999 Feb;20(2):316-23.Loes D.J., Peters C., Krivit W. Globoid cell leukodystrophy: distinguishing early-onset from late-onset disease using a brain MR imaging scoring method. AJNR Am J Neuroradiol. 1999 Feb;20(2):316-23.Debs R., Froissart R., Aubourg P., Papeix C., Douillard C., Degos B., Fontaine B., Audoin B., Lacour A., Said G., Vanier M.T., Sedel F. Krabbe disease in adults: phenotypic and genotypic update from a series of 11 cases and a review. J Inherit Metab Dis. 2013 Sep;36(5):859-68. doi: 10.1007/s10545-012-9560-4.Debs R., Froissart R., Aubourg P., Papeix C., Douillard C., Degos B., Fontaine B., Audoin B., Lacour A., Said G., Vanier M.T., Sedel F. Krabbe disease in adults: phenotypic and genotypic update from a series of 11 cases and a review. J Inherit Metab Dis. 2013 Sep;36(5):859-68. doi: 10.1007/s10545-012-9560-4.Ganesan K., Desai S., Hegde A. (2010). Multiple cranial nerve enhancement: uncommon imaging finding in early infantile Krabbe’s disease. J Neuroimaging. 2010; 20: 195-197Ganesan K., Desai S., Hegde A. (2010). Multiple cranial nerve enhancement: uncommon imaging finding in early infantile Krabbe’s disease. J Neuroimaging. 2010; 20: 195-197Байдакова Г.В., Иванова Т.А., Захарова Е.Ю., Кокорина О.С. Роль тандемной масс-спектрометрии в диагностике наследственных болезней обмена веществ. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2018;5(3):96-105. https://doi.org/10.17650/2311-1267-2018-5-3-96-105Байдакова Г.В., Иванова Т.А., Захарова Е.Ю., Кокорина О.С. Роль тандемной масс-спектрометрии в диагностике наследственных болезней обмена веществ. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2018;5(3):96-105. https://doi.org/10.17650/2311-1267-2018-5-3-96-105Tappino B., Biancheri R., Mort M., Regis S., Corsolini F., Rossi A., Stroppiano M., Lualdi S., Fiumara A., Bembi B., Di Rocco M., Cooper D.N., Filocamo M. Identification and characterization of 15 novel GALC gene mutation causing Krabbe disease. Hum. Mutat. 2010; 31: E1894-E1914.Tappino B., Biancheri R., Mort M., Regis S., Corsolini F., Rossi A., Stroppiano M., Lualdi S., Fiumara A., Bembi B., Di Rocco M., Cooper D.N., Filocamo M. Identification and characterization of 15 novel GALC gene mutation causing Krabbe disease. Hum. Mutat. 2010; 31: E1894-E1914.Rafi M.A., Luzi P., Chen Y.Q., Wenger D.A. A large deletion together with a point mutation in the GALC gene is a common mutant allele in patients with infantile Krabbe disease. Hum. Mol. Genet. 1995; 4: 1285-1289Rafi M.A., Luzi P., Chen Y.Q., Wenger D.A. A large deletion together with a point mutation in the GALC gene is a common mutant allele in patients with infantile Krabbe disease. Hum. Mol. Genet. 1995; 4: 1285-1289Kleijer W.J., van der Keulemans J.L.M., Kraan M., Geilen G.G., van der Helm R.M., Rafi M.A., Luzi P.,Wenger D.A., Halley D.J.J., van Diggelen O.P. Prevalentmutations in the GALC gene of patients with Krabbe disease of Dutch and other European origin. J. Inherit. Metab. Dis. 1997; 20: 587-594.Kleijer W.J., van der Keulemans J.L.M., Kraan M., Geilen G.G., van der Helm R.M., Rafi M.A., Luzi P.,Wenger D.A., Halley D.J.J., van Diggelen O.P. Prevalentmutations in the GALC gene of patients with Krabbe disease of Dutch and other European origin. J. Inherit. Metab. Dis. 1997; 20: 587-594.Xu C., Sakai N., Taniike M., Inui K., Ozono K. Six novel mutations detected in the GALC gene in 17 Japanese patients with Krabbe disease, and new genotype-phenotype correlation. J. Hum. Genet. 2006; 51: 548-554.Xu C., Sakai N., Taniike M., Inui K., Ozono K. Six novel mutations detected in the GALC gene in 17 Japanese patients with Krabbe disease, and new genotype-phenotype correlation. J. Hum. Genet. 2006; 51: 548-554.Hagberg B., Kollberg H., Sourander P., Akesson H.O. Infantile globoid cell leucodystrophy (Krabbe’s disease): A clinical and genetic study of 32 Swedish cases 1953-1967. Neuropädiatrie. 1970; 1:74.Hagberg B., Kollberg H., Sourander P., Akesson H.O. Infantile globoid cell leucodystrophy (Krabbe’s disease): A clinical and genetic study of 32 Swedish cases 1953-1967. Neuropädiatrie. 1970; 1:74.Zlotogora J., Levy-Lahad E., Legum C., Iancu T.C., Zeigler M., Bach G. Krabbe disease in Israel. Israel J Med Sci. 1991; 27:196Zlotogora J., Levy-Lahad E., Legum C., Iancu T.C., Zeigler M., Bach G. Krabbe disease in Israel. Israel J Med Sci. 1991; 27:196Pannuzzo G., Graziano A.C.E., Avola R., Drago F., Cardile V. Screening for Krabbe disease: The first 2 years’ experience. Acta Neurol Scand. 2019;140:359-365.Pannuzzo G., Graziano A.C.E., Avola R., Drago F., Cardile V. Screening for Krabbe disease: The first 2 years’ experience. Acta Neurol Scand. 2019;140:359-365.Barczykowski A.L., Foss A.H., Duffner P.K., Yan L., Carter R.L. Death rates in the U.S. due to Krabbe disease and related leukodystrophy and lysosomal storage diseases. Am J Med Genet. 2012; 158A:2835.Barczykowski A.L., Foss A.H., Duffner P.K., Yan L., Carter R.L. Death rates in the U.S. due to Krabbe disease and related leukodystrophy and lysosomal storage diseases. Am J Med Genet. 2012; 158A:2835.Пушков А.А., Мазанова Н.Н., Кузенкова Л.М., и др. Молекулярная диагностика болезни Краббе у российских детей. Неврологический журнал имени Л.О. Бадаляна. 2020; 1(1): 21-28. DOI:10.17816/2686-8997-2020-1-01-21-28Пушков А.А., Мазанова Н.Н., Кузенкова Л.М., и др. Молекулярная диагностика болезни Краббе у российских детей. Неврологический журнал имени Л.О. Бадаляна. 2020; 1(1): 21-28. DOI:10.17816/2686-8997-2020-1-01-21-28Luzi P., Rafi M.A., Wenger D.A. Characterization of the large deletion in the GALC gene found in patients with Krabbe disease. Hum Mol Genet. 1995b. 1995b; 4:2335-2338Luzi P., Rafi M.A., Wenger D.A. Characterization of the large deletion in the GALC gene found in patients with Krabbe disease. Hum Mol Genet. 1995b. 1995b; 4:2335-2338Большая российская энциклопедия /Председатель науч.-ред. совета Ю. С. Осипов, отв. ред. С. Л. Кравец. - М.: БРЭ, 2017. Т.34: 540-547Большая российская энциклопедия /Председатель науч.-ред. совета Ю. С. Осипов, отв. ред. С. Л. Кравец. - М.: БРЭ, 2017. Т.34: 540-547https://chechenstat.gks.ru/folder/38713https://chechenstat.gks.ru/folder/38713Байдакова Г.В., Иванова Т.А., Раджабова Г.М., Сайдаева Д.Х., Джудинова Л.Л., Ахлакова А.И., Гамзатова А.И., Меликян Л.П., Бычков И.О., Михайлова С.В., Захарова Е.Ю. Особенности спектра мутаций при наследственной тирозинемии I типа в различных популяциях Российской Федерации. Медицинская генетика. 2017;16(6):43-47.Байдакова Г.В., Иванова Т.А., Раджабова Г.М., Сайдаева Д.Х., Джудинова Л.Л., Ахлакова А.И., Гамзатова А.И., Меликян Л.П., Бычков И.О., Михайлова С.В., Захарова Е.Ю. Особенности спектра мутаций при наследственной тирозинемии I типа в различных популяциях Российской Федерации. Медицинская генетика. 2017;16(6):43-47.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.