medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2021.04.43-48medgen-1905Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHСовместный вклад злоупотребления алкоголем и полиморфного варианта rs6580502 гена SPINK1 в развитие острого алкогольного панкреатитаJoint contribution of alcohol abuse and the rs6580502 polymorphism of the SPINK1 gene to the risk of acute alcoholic pancreatitisСамгинаТ. А.SamginaT. A.tass@list.ruКолмыковД. И.KolmykovD. I.noemail@neicon.ruМяснянкинаГ. Н.MyasnyankinaG. N.noemail@neicon.ruАзароваЮ. Э.AzarovaIu. E.noemail@neicon.ruКанищевЮ. В.KanishchevYu. V.noemail@neicon.ruНазаренкоП. М.NazarenkoP. M.noemail@neicon.ruПолониковА. В.PolonikovA. V.noemail@neicon.ruЛазаренкоВ. А.LazarenkoV. A.noemail@neicon.ruФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава Российской ФедерацииРоссияKursk State Medical UniversityRussian Federation2021040820212044348Copyright © Самгина Т.А., Колмыков Д.И., Мяснянкина Г.Н., Азарова Ю.Э., Канищев Ю.В., Назаренко П.М., Полоников А.В., Лазаренко В.А., 20212021Самгина Т.А., Колмыков Д.И., Мяснянкина Г.Н., Азарова Ю.Э., Канищев Ю.В., Назаренко П.М., Полоников А.В., Лазаренко В.А.Samgina T.A., Kolmykov D.I., Myasnyankina G.N., Azarova I.E., Kanishchev Y.V., Nazarenko P.M., Polonikov A.V., Lazarenko V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/1905

Основным фактором риска развития острого алкогольного панкреатита (ОАП) является злоупотребление алкоголем. Алкоголь инициирует экзокринную гиперсекрецию поджелудочной железы, создает предпосылки для повышения давления в протоках. Энзимы проникают в паренхиму, активируют протеолитические ферменты и вызывают аутолиз клеток поджелудочной железы. При избыточном накоплении трипсина в тканях начинается переваривание тканей железы собственными ферментами. SPINK1 - панкреатический секреторный ингибитор трипсина - препятствует преждевременной активации зимогенов. Цель - определить совместный вклад полиморфного локуса rs6580502 гена SPINK1 и злоупотребления алкоголем в развитие острого панкреатита и его осложнений. Образцы ДНК получены от 471 неродственного больного острым небилиарным панкреатитом и 573 неродственных индивидов без заболеваний желудочно-кишечного тракта. Генотипирование выполнено методом ПЦР с дискриминацией аллелей с помощью TaqMan-зондов. Для оценки ассоциаций аллелей и генотипов с риском развития заболевания использовали критерий χ2 и отношение шансов (OR) с 95% доверительными интервалами (CI). Статистический анализ осуществлялся с использованием программы Statistica 6.0 (StatSoft, США). В ходе исследования обнаружена ассоциация генотипа ТТ rs6580502 гена SPINK1 с повышенным риском развития ОАП (corOR (95% CI)= 1,69 (1,22-2,33); р=0,0015R). У носителей генотипа ТТ риск развития ОАП повышали такие факторы риска, как частота употребления алкоголя более 2 раз в неделю (corOR (95% CI) = 1,66 (1,08-2,57); р=0,02R) и объем употребления алкоголя более 200 г в неделю (corOR (95% CI) = 6,04 (1,81-20,17); р= 0,001R). Также была выявлена ассоциация генотипа ТТ с повышенным риском развития отечного панкреатита (corOR (95% CI)= 2.10 (1.44-3.05); p= 1×10-4 R).

The main risk factor for the acute non-biliary pancreatitis is alcohol abuse. Alcohol initiates exocrine hypersecretion of the pancreas, creates the prerequisites for increasing pressure in the ducts. Enzymes activate proteolytic enzymes and cause autolysis of pancreatic cells. With an excessive accumulation of trypsin in the tissues, the digestion of the tissues of the gland by its own enzymes begins. SPINK1, a pancreatic secretory trypsin inhibitor, prevents premature activation of zymogens. Aim: to determine the contribution of the rs6580502 polymorphism of the SPINK1 gene and alcohol abuse in the development of acute pancreatitis and its complications. DNA samples obtained from 471 unrelated patients with acute non-biliary pancreatitis and 573 unrelated individuals without gastrointestinal diseases. Genotyping was performed using the PCR method with discrimination of alleles using TaqMan probes. The χ2 criterion and the odds ratio (OR) with 95% confidence intervals (CI) were used to assess the associations of alleles and genotypes of genes with the risk of developing the disease. Statistical analysis was carried out using the Statistica 6.0 software (StatSoft, USA). We found an association of the T/T SPINK1 rs6580502 genotype with an increased risk of developing acute non-biliary pancreatitis (corOR (95% CI)= 1.69 (1.22-2.33); p=0,0015R). In carriers of the TT genotype, the risk of developing SNP was increased by such risk factors as the frequency of drinking more than 2 times per week (corOR (95% CI)= 1,66(1,08-2,57); p=0,02R) and the volume of alcohol consumption more than 200 grams per week (corOR (95% CI)= 6,04(1,81-20,17); p= 0,001R). An association of the T/T genotype with an increased risk of developing edematous pancreatitis was also revealed (corOR (95% CI)= 2.10 (1.44-3.05); Р= 1×10-4 R).

острый панкреатитполиморфный локус rs6580502 гена SPINK1acute non-biliary pancreatitisrs6580502 polymorphism of the SPINK1 geneReferencesФилин В.И., Костюченко А.Л. Неотложная панкреатология: Справочник для врачей. -Санкт-Петербург: Питер, 1994. 410 с.Филин В.И., Костюченко А.Л. Неотложная панкреатология: Справочник для врачей. -Санкт-Петербург: Питер, 1994. 410 с.Шалимов А.А., Шалимов С.А., Ничитайло М.Е., Радзиховский А.П. Хирургия поджелудочной железы. Симферополь: Таврида, 1997. 560 с.Шалимов А.А., Шалимов С.А., Ничитайло М.Е., Радзиховский А.П. Хирургия поджелудочной железы. Симферополь: Таврида, 1997. 560 с.Cruickhank A.H. Non-infective acute pancreatitis. Pathology of Pancreas.1995:12.Cruickhank A.H. Non-infective acute pancreatitis. Pathology of Pancreas.1995:12.Sleinberg W., Tenner S. Acute pancreatitis. Engl. Joum. Med.1994;310(17):1198-1209.Sleinberg W., Tenner S. Acute pancreatitis. Engl. Joum. Med.1994;310(17):1198-1209.Маев И.В. Наследственный панкреатит. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2004; 1: 20-25.Маев И.В. Наследственный панкреатит. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2004; 1: 20-25.Witt H. Chronic pancreatitis and cystic fibrosis. Gut. 2003; 52(suppl 2): ii31-ii41.Witt H. Chronic pancreatitis and cystic fibrosis. Gut. 2003; 52(suppl 2): ii31-ii41.Gorry M.C., Gabbaizedeh D., Furey W., et al. Mutations in the cationic trypsinogen gene are associated with recurrent acute and chronic pancreatitis. Gastroenterology. 1997; 113(4):1063-1068.Gorry M.C., Gabbaizedeh D., Furey W., et al. Mutations in the cationic trypsinogen gene are associated with recurrent acute and chronic pancreatitis. Gastroenterology. 1997; 113(4):1063-1068.Figarella C., Amouric M., Guy-Crotte O. Enzyme activation and liberation: intracellular /extracellular events / Acute pancreatitis: research and clinical management. Eds. Beger HG, Buchler M. Berlin:Springer.Verlag.1987:53-60.Figarella C., Amouric M., Guy-Crotte O. Enzyme activation and liberation: intracellular /extracellular events / Acute pancreatitis: research and clinical management. Eds. Beger HG, Buchler M. Berlin:Springer.Verlag.1987:53-60.Király O., Boulling A., Witt H., et al. Signal peptide variants that impair secretion of pancreatic secretory trypsin inhibitor (SPINK1) cause autosomal dominant hereditary pancreatitis. Human mutation. 2007; 28(5): 469-476. doi: 10.1002/humu.20471Király O., Boulling A., Witt H., et al. Signal peptide variants that impair secretion of pancreatic secretory trypsin inhibitor (SPINK1) cause autosomal dominant hereditary pancreatitis. Human mutation. 2007; 28(5): 469-476. doi: 10.1002/humu.20471Witt H., Luck W., Becker M., et al. Mutation in the SPINK1 trypsin inhibitor gene, alcohol use, and chronic pancreatitis. Jama.2001; 285(21), 2716-2717. doi:10.1001/jama.285.21.2716-aWitt H., Luck W., Becker M., et al. Mutation in the SPINK1 trypsin inhibitor gene, alcohol use, and chronic pancreatitis. Jama.2001; 285(21), 2716-2717. doi:10.1001/jama.285.21.2716-aAoun E., Chang C.C.H., Greer J.B. et al. C. Pathways to injury in chronic pancreatitis: decoding the role of the high-risk SPINK1 N34S haplotype using meta-analysis. PLoS One. 2008;3(4), e2003. doi: 10.1371/journal.pone.0002003Aoun E., Chang C.C.H., Greer J.B. et al. C. Pathways to injury in chronic pancreatitis: decoding the role of the high-risk SPINK1 N34S haplotype using meta-analysis. PLoS One. 2008;3(4), e2003. doi: 10.1371/journal.pone.0002003Hirota M., Kuwata K., Ohmuraya M., Ogawa M. From acute to chronic pancreatitis: the role of mutations in the pancreatic secretory trypsin inhibitor gene. Jop. 2003;4(2), 83-88.Hirota M., Kuwata K., Ohmuraya M., Ogawa M. From acute to chronic pancreatitis: the role of mutations in the pancreatic secretory trypsin inhibitor gene. Jop. 2003;4(2), 83-88.Tukiainen E., Kylänpää M.L., Kemppainen E., et al. Pancreatic secretory trypsin inhibitor (SPINK1) gene mutations in patients with acute pancreatitis. Pancreas. 2005;30(3), 239-242. doi: 10.1097/01.mpa.0000157479.84036.edTukiainen E., Kylänpää M.L., Kemppainen E., et al. Pancreatic secretory trypsin inhibitor (SPINK1) gene mutations in patients with acute pancreatitis. Pancreas. 2005;30(3), 239-242. doi: 10.1097/01.mpa.0000157479.84036.edChandak G. R., Idris M. M., Reddy D. N., Mani K. R., et al. Absence of PRSS1 mutations and association of SPINK1 trypsin inhibitor mutations in hereditary and non-hereditary chronic pancreatitis. Gut. 2004;53(5), 723-728. doi: 10.1136/gut.2003.026526Chandak G. R., Idris M. M., Reddy D. N., Mani K. R., et al. Absence of PRSS1 mutations and association of SPINK1 trypsin inhibitor mutations in hereditary and non-hereditary chronic pancreatitis. Gut. 2004;53(5), 723-728. doi: 10.1136/gut.2003.026526Schneider A. Serine protease inhibitor Kazal type 1 mutations and pancreatitis. Clinics in laboratory medicine. 2005;25(1), 61-78. doi:10.1016/j.cll.2004.12.005Schneider A. Serine protease inhibitor Kazal type 1 mutations and pancreatitis. Clinics in laboratory medicine. 2005;25(1), 61-78. doi:10.1016/j.cll.2004.12.005Bernardino A. L., Guarita D. R., Mott C. B., Pedroso M. R., et al. CFTR, PRSS1 and SPINK1 mutations in the development of pancreatitis in Brazilian patients. Jop, 2003;4(5), 169-77.Bernardino A. L., Guarita D. R., Mott C. B., Pedroso M. R., et al. CFTR, PRSS1 and SPINK1 mutations in the development of pancreatitis in Brazilian patients. Jop, 2003;4(5), 169-77.Lee K. H., Ryu J. K., Yoon W. J., Lee J. K., et al. Mutation analysis of SPINK1 and CFTR gene in Korean patients with alcoholic chronic pancreatitis. Digestive diseases and sciences.2005; 50(10), 1852-1856. doi: 10.1007/s10620-005-2950-9Lee K. H., Ryu J. K., Yoon W. J., Lee J. K., et al. Mutation analysis of SPINK1 and CFTR gene in Korean patients with alcoholic chronic pancreatitis. Digestive diseases and sciences.2005; 50(10), 1852-1856. doi: 10.1007/s10620-005-2950-9Le Marechal C., Chen J. M., Le Gall C., Plessis G., et al. Two novel severe mutations in the pancreatic secretory trypsin inhibitor gene (SPINK1) cause familial and/or hereditary pancreatitis. Human mutation.2004; 23(2), 205-205. doi: 10.1002/humu.9212Le Marechal C., Chen J. M., Le Gall C., Plessis G., et al. Two novel severe mutations in the pancreatic secretory trypsin inhibitor gene (SPINK1) cause familial and/or hereditary pancreatitis. Human mutation.2004; 23(2), 205-205. doi: 10.1002/humu.9212Whitcomb D.C., Yadav D., Adam S., et al. Multicenter approach to recurrent acute and chronic pancreatitis in the United States: the North American Pancreatitis Study 2 (NAPS2). Pancreatology. 2008; 8(4-5):520-531. doi: 10.1159/000152001Whitcomb D.C., Yadav D., Adam S., et al. Multicenter approach to recurrent acute and chronic pancreatitis in the United States: the North American Pancreatitis Study 2 (NAPS2). Pancreatology. 2008; 8(4-5):520-531. doi: 10.1159/000152001Brewer R.D., Morris P.D., Cole T.B. et al. The risk of dying in alcohol-related automobile crashes among habitual drink drivers. Engl J Med.1994;331:513-517. doi: 10.1056/NEJM199408253310806Brewer R.D., Morris P.D., Cole T.B. et al. The risk of dying in alcohol-related automobile crashes among habitual drink drivers. Engl J Med.1994;331:513-517. doi: 10.1056/NEJM199408253310806Polonikov A.V., Samgina T.A., Nazarenko P.M. et al. Alcohol consumption and cigarette smoking are important modifiers of the association between acute pancreatitis and the PRSS1-PRSS2 locus in men. Pancreas. 2017;46(2): 230-236. doi: 10.1097/MPA.0000000000000729Polonikov A.V., Samgina T.A., Nazarenko P.M. et al. Alcohol consumption and cigarette smoking are important modifiers of the association between acute pancreatitis and the PRSS1-PRSS2 locus in men. Pancreas. 2017;46(2): 230-236. doi: 10.1097/MPA.0000000000000729Schneider A., Pfützer R.H., Barmada M.M. et al. Limited contribution of the SPINK1 N34S mutation to the risk and severity of alcoholic chronic pancreatitis: a report from the United States. Digestive diseases and sciences. 2003;48(6): 1110-1115. doi: 10.1023/A:1023768829772Schneider A., Pfützer R.H., Barmada M.M. et al. Limited contribution of the SPINK1 N34S mutation to the risk and severity of alcoholic chronic pancreatitis: a report from the United States. Digestive diseases and sciences. 2003;48(6): 1110-1115. doi: 10.1023/A:1023768829772Witt H., Luck W., Becker M. et al. Mutation in the SPINK1 trypsin inhibitor gene, alcohol use, and chronic pancreatitis. Jama, 2001; 285(21):2716-2717. doi:10.1001/jama.285.21.2716-aWitt H., Luck W., Becker M. et al. Mutation in the SPINK1 trypsin inhibitor gene, alcohol use, and chronic pancreatitis. Jama, 2001; 285(21):2716-2717. doi:10.1001/jama.285.21.2716-aKume K., Masamune A., Mizutamari H. et al. Mutations in the serine protease inhibitor Kazal Type 1 (SPINK1) gene in Japanese patients with pancreatitis. Pancreatology. 2005; 5(4-5): 354-360. doi: 10.1159/000086535Kume K., Masamune A., Mizutamari H. et al. Mutations in the serine protease inhibitor Kazal Type 1 (SPINK1) gene in Japanese patients with pancreatitis. Pancreatology. 2005; 5(4-5): 354-360. doi: 10.1159/000086535Kereszturi É., Sahin-Tóth M. Pancreatic cancer cell lines heterozygous for the SPINK1 p. N34S haplotype exhibit diminished expression of the variant allele. Pancreas. 2017; 46(6):54. doi: 10.1097/MPA.0000000000000817Kereszturi É., Sahin-Tóth M. Pancreatic cancer cell lines heterozygous for the SPINK1 p. N34S haplotype exhibit diminished expression of the variant allele. Pancreas. 2017; 46(6):54. doi: 10.1097/MPA.0000000000000817Kereszturi E., Kiraly O., Sahin-Toth M. Minigene analysis of intronic variants in common SPINK1 haplotypes associated with chronic pancreatitis. Gut. 2009; 58(4):545-549. doi: 10.1136/gut.2008.170191Kereszturi E., Kiraly O., Sahin-Toth M. Minigene analysis of intronic variants in common SPINK1 haplotypes associated with chronic pancreatitis. Gut. 2009; 58(4):545-549. doi: 10.1136/gut.2008.170191Tang X.Y., Lin J.H., Zou W.B. Toward a clinical diagnostic pipeline for SPINK1 intronic variants. Human genomics. 2019; 13(1): 8. doi:10.1186/s40246-019-0193-7Tang X.Y., Lin J.H., Zou W.B. Toward a clinical diagnostic pipeline for SPINK1 intronic variants. Human genomics. 2019; 13(1): 8. doi:10.1186/s40246-019-0193-7

The authors declare that there are no conflicts of interest present.